本文關(guān)鍵詞：早孕期評估胎兒面部輪廓指標及其在18-三體早期診斷中的研究　出處：《山東大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：研究背景：臨床資料顯示,眾多疾病從患者面部結(jié)構(gòu)可以獲得重要信息。如顱內(nèi)壓增高導致“落日征”,心臟二尖瓣狹窄導致“二尖瓣面容”,唐氏綜合征表現(xiàn)的眼距寬、低鼻梁等。同樣,可以從患者面部結(jié)構(gòu)特征及表現(xiàn)提高相關(guān)疾病的診斷率。受此啟發(fā),胎兒產(chǎn)前篩查同樣可以通過對胎兒面部結(jié)構(gòu)的觀察發(fā)現(xiàn)特殊的面部異常表現(xiàn)來對重要結(jié)構(gòu)異常、染色體異常相關(guān)疾病等達到提示及篩查作用。與成人面部平面相反,胎兒面部以凸起為特征,主要受頜部發(fā)育影響,結(jié)構(gòu)異常如小下頜、上頜發(fā)育不全、上牙槽嵴斷裂都可以影響面部凸起程度。染色體異常導致的相關(guān)疾病常常合并上述結(jié)構(gòu)異常,故導致面部平面改變。對于胎兒面部輪廓的評價需要有可依賴、有標準、有臨床普及性且可跟隨和對照的測量方法。然而,在產(chǎn)前超聲診斷中簡單和正確評價面部輪廓發(fā)育的方法仍很匱乏。能否用現(xiàn)有的超聲技術(shù)發(fā)現(xiàn)簡單且可重復性好,可以用簡單明確的體表標記而不會受骨質(zhì)結(jié)構(gòu)妨礙,并且不用考慮特殊聲波角度的方法。就目前超聲技術(shù)的發(fā)展,三維超聲可清晰、直觀、全面地顯示顏面結(jié)構(gòu)的外形及比鄰關(guān)系,可補充二維超聲的不足,可提高眼距過寬或過近、下頜過小、鼻孔外翻等顏面部畸形的檢出率；另外,三維超聲已成為用來定義早孕期確切的矢狀切面的必要工具。這為找出上述簡單、可靠、有效的評估胎兒面部輪廓的方法奠定技術(shù)基礎(chǔ)。Riedel 1952提出了"point A-nasion-point B" (ANB)角度(nasion是額葉和鼻骨交叉的最前點)的定義,用于評估上頜校正的診斷、預后、治療計劃的制定,為產(chǎn)前超聲對胎兒面部輪廓評估產(chǎn)生了推動作用。近幾年有學者通過收集正常數(shù)據(jù)研究將用于產(chǎn)前版ANB角度重新命名為上頜-鼻根-下頜(Maxilla-nasion-mandible, MNM)角度,意味著MNM可以作為一個評估胎兒頜部發(fā)育的有用工具。Vos FI, de Jong-Pleij EA等研究證實MNM是在第二、三孕期評估胎兒面部輪廓異常、診斷特殊面部異常較好的指標。面部輪廓線定義為通過下頜骨邊緣的中點與鼻根的連線,是描述面部凸凹的直觀指標。頜部發(fā)育異常在胎兒期及出生后會帶來不同程度的生理及心理問題。頜部發(fā)育異常常與吞咽功能異常相關(guān),可引起羊水過多、影響呼吸及產(chǎn)后喂養(yǎng)；出生后可導致語言、咀嚼、牙齒矯正問題,并且可引起不同程度心理問題。上述指標對于單純的頜部發(fā)育異常診斷具有肯定的提示作用,同樣對于伴有頜部發(fā)育異�；蛘甙橛刑厥饷娌枯喞娜旧w疾病的診斷又提供一個較好的提示參考。常伴有特殊面部特征的染色體疾病,主要為染色體非整倍異常,如21-三體(又稱唐氏綜合征)、18-三體及13-三體等,是染色體疾病中最常見的一類,在明確妊娠中發(fā)生率約為3%-4%,并且隨著孕婦年齡的增加發(fā)生的風險亦增加。非整倍體異常亦是我國優(yōu)生優(yōu)育要求中需重點篩查的疾病。但是,具有典型結(jié)構(gòu)畸形的非整倍體異常胎兒比例不高,以21-三體為例,僅25-33%胎兒產(chǎn)前超聲可檢出明顯的結(jié)構(gòu)畸形。目前,在早孕期(本研究中所指早孕期均是指頂臀長(Crown-rump length, CRL)為45～84m),應用超聲頸項透明層(Nuchal translucency, NT)篩查聯(lián)合血清學檢查,唐氏綜合征與18-三體均具有獨立的風險率計算,但仍然存在一定漏診率,且假陽性率較高,以18-三體為例在美國12孕周漏診率為72%,18周為65%。在人口眾多的我國胎兒期漏診率也不容小覷,另外在我國不是所有孕期婦女都行早孕期非整倍體篩查,且篩查力度及差異較大；隨著我國二胎政策的開放及高齡孕婦的增加,血清學檢測的力度下降,這就意味著非整倍體胎兒產(chǎn)前篩查面臨新的嚴峻的局面。因此,國內(nèi)外學者至今仍不斷致力于通過發(fā)展超聲技術(shù)來研究新方向新指標以提高早孕及中孕早期非整倍體異常的檢出率,降低漏診率及缺陷兒的出生率。非整倍體染色體異常胎兒均存在一個共同特點,就是面部多有明顯的異常特征,例如21-三體存在面部扁平,眼距增寬,鼻梁塌陷的特征,而18-三體存在小下頜,唇腭裂、鼻梁低平、小耳低耳等特征。之前所述的MNM可作為評估頜部發(fā)育的一個有效指標,而胎兒期頜部是影響胎兒整個面部輪廓凸凹的主要因素,因此理論上MNM可以作為對非整倍體異常胎兒面部輪廓進行評估的有效指標。目前已有研究證實MNM在中、晚孕期評估胎兒面部輪廓異常的價值。但是MNM在早孕期(CRL 45-84mm)評估胎兒頜部發(fā)育及面部輪廓作用及臨床應用價值如何,尚未有明確報導。18-三體異常較其他非整倍體疾病具有典型的面部特征(小頜,扁平面,斜額),最常見的小下頜畸形,在18-三體中的出現(xiàn)率可高達70%。18-三體發(fā)生率在活產(chǎn)兒約為1/3000,但幾乎1/4的18-三體胎兒在早孕期篩查并沒有明顯的異常表現(xiàn),只能等待敏感性較高的20周超聲檢查來發(fā)現(xiàn)主要的結(jié)構(gòu)異常如心臟畸形、肢體畸形、腎臟畸形等。就目前超聲儀器的發(fā)展及孕早期篩查技術(shù)的進步,我們發(fā)現(xiàn)許多主要和次要與18-三體相關(guān)異常——鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不全,NT增厚等已經(jīng)能夠在早孕期觀察到,能否通過對反應面部輪廓的相關(guān)指標,如MNM、面部輪廓線(Facial profile, FP)等的觀察,提高孕早期18-三體的檢出率,仍待研究。研究目的：結(jié)合學者提出的中、晚孕期上頜-鼻根-下頜(MNM)角度可作為一個課價胎兒面部輪廊新指標,本研究主要收集早孕期MNM角度數(shù)據(jù),觀察與中孕期是否有明顯差異,評估其早孕期臨床應用可行性及可重復性；另外對確診18-三體綜合征的胎兒進行回顧性分析,評估反應面部輪廓的相關(guān)指標——MNM、面部輪廓線(FP)、鼻骨長度(NBL)對18-三體異常胎兒早期診斷的價值。研究方法：病例收集：參與研究的胎兒為2013年1月至2015年12月來我院行常規(guī)早孕期(CRL 45-84mm)篩查胎兒5300例。本研究經(jīng)山東大學附屬山東省千佛山醫(yī)院倫理委員會進行審批。所有患者都獲得知情同意。本研究分別由兩位經(jīng)驗豐富且經(jīng)過NT測量培訓的操作醫(yī)師進行,兩位醫(yī)師在不知孕婦孕齡及有另一位操作者數(shù)據(jù)的情況下進行測量。通過二維超聲及三維超聲成像技術(shù),獲得胎兒面部正中矢狀切面。正中矢狀切面為胎兒處于自然伸展姿勢,聲束平面與胎兒頸背部皮膚垂直,顯示胎兒中線結(jié)構(gòu),如間腦、菱腦、鼻骨、脊柱等,儲存圖像。僅有真正的胎兒面部的正中矢狀切面圖像被選擇并且用4D view軟件后期分析：我們認為作為面部輪廓圖顯示前額、鼻骨和下頜,上頜作為一個單一水平線不伴顴骨或下頜分支,測量MNM角度。對參與研究者進行隨訪,對于行羊水穿刺或臍血穿刺、染色體檢查最終確診為18-三體異常胎兒進行回顧性分析,調(diào)取異常胎兒孕早期二維及三維超聲存圖,通過對存儲圖像進行4Dview軟件的后期分析,獲得胎兒面部正中矢狀切面(切面要求同上),測量MNM角度、FP、NBL。上述測數(shù)據(jù)與本研究初MNM角度及Vos FI等報導非整倍體胎兒的相關(guān)數(shù)據(jù)進行比對、分析。統(tǒng)計分析方法：收集每個操作者對相同患者的測值,用t檢驗來分析,兩個操作者之間進行差異性分析。分析軟件為SPSS19.0和EXCEL2003, P0.05有統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果：參與研究5300例胎兒,共4823例可獲得MNM角度測值,MNM角度可在91%正常胎兒中測量,其余因胎兒身體過度屈曲、胎兒鼻骨未顯示、胎兒上頜顯示不佳而無法獲得標準切面,從而無法進行MNM角度測量。兩名經(jīng)驗豐富的操作醫(yī)師所測得兩組數(shù)據(jù)差異無明顯統(tǒng)計學差異,P=0.94。平均的MNM角度是11.00度±2.58度,不同操作者不同組測量值差異小于1.1度。MNM與孕周的改變沒有明顯相關(guān)性(P=0.15),不隨孕周增加而增加或減少,MNM測值與Vos FI等研究的中晚孕期MNM角度參考值沒有統(tǒng)計學差異,P=0.62。最終隨訪共42例18-三體異常胎兒。其中23例MNM角度明顯增大。18-三體異常胎兒MNM角度平均值為16.6。,高于研究正常測值第95百分位數(shù)。增大的MNM角對于18-三體異常胎兒檢出靈敏度為54.7%,特異度為97.4%。輪廓線(FP)在46.1%例中為負,51.2%為0,僅一例為正。FP線隨著孕齡變化沒有明顯變化。FP線對于18-三體檢出率為46%。18-三體異常中NBL為1.7±0.16SD, NBL隨著孕齡有明顯相關(guān)性(P0.001)。 NBL對于18-三體異常檢出率為63.7%。MNM角、FP線、NBL與18-三體均明顯相關(guān)。所有都顯示P0.001。對于最終隨訪的18-三體異常胎兒,沒有一例3項指標均正常,至少1項是異常的。三者聯(lián)合檢出率約92.7%。當NBL, MNM角,FP線三者對比時,NBL與MNM角度和FP線無明顯相關(guān)性,MNM角與FP有相關(guān)性。研究結(jié)論：1、MNM可作為一個有潛力的評價早孕期與上頜、下頜有關(guān)的胎兒面部輪廓的指標；且早孕期(CRL45～84mm) MNM角度測量具有良好的可行性和可重復性。2、當早孕期超聲未發(fā)現(xiàn)18-三體相關(guān)明顯結(jié)構(gòu)異常,僅發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良時需提高警惕；而此時對MNM角度及FP線的測量對18-三體早期發(fā)現(xiàn)的作用是肯定的。3、MNM及FP線均能獨立于孕期,可以用來作為一個固定的標記應用,早孕期即可應用。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R714.5;R445.1

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