本文關(guān)鍵詞：基于多模態(tài)功能磁共振圖像的帕金森病臨床亞型的影像標(biāo)記及計算機輔助診斷研究

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【摘要】：研究背景原發(fā)性帕金森病(Parkinson's disease,簡稱帕金森病)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一,它的臨床癥狀包含了多項運動與非運動性障礙。盡管帕金森病主要的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的肢體運動癥狀,但是研究普遍認(rèn)為帕金森病起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性脫失導(dǎo)致基底節(jié)運動環(huán)路功能受損造成的。隨著對帕金森病的了解逐漸深入,帕金森病癥狀的異質(zhì)性引起了研究者們的關(guān)注。面對表型各異的帕金森病患者,經(jīng)典“一元論”神經(jīng)病理學(xué)模型的適用性不斷受到著挑戰(zhàn)。在帕金森病的主要臨床表現(xiàn)中,姿勢不穩(wěn)與步態(tài)異常(PIGD)與靜止性震顫是兩大常見運動癥狀。其中,以PIGD癥狀表現(xiàn)為著的PIGD亞型患者由于疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后較差、對常規(guī)多巴胺替代治療不敏感以及晚期合并癥多發(fā)等特點成為一類難治性帕金森病亞人群。現(xiàn)有的研究表明,PIGD亞型帕金森病患者腦內(nèi)白質(zhì)的損害相比其他亞型患者更嚴(yán)重,且與PIGD癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此,腦白質(zhì)損害被認(rèn)為與PIGD亞型的產(chǎn)生密切相關(guān)。然而,與PIGD癥狀相反,以靜止性震顫為主要癥狀表現(xiàn)的帕金森病患者被發(fā)現(xiàn)是一類疾病經(jīng)過相對良性的患者人群。這類患者具有疾病進(jìn)展緩慢、預(yù)后良好、對常規(guī)內(nèi)科治療敏感、非運動癥狀合并癥發(fā)生率低等特征。同時,多項神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的功能異常參與構(gòu)成靜止性震顫的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。如上所述,由于帕金森病患者的癥狀與相應(yīng)病理生理學(xué)機制存在嚴(yán)重的異質(zhì)性,因此,在臨床工作中對帕金森病患者進(jìn)行分診、分治顯得越來越重要。伴隨著無創(chuàng)性功能磁共振技術(shù)的發(fā)展和對帕金森病了解的加深,針對帕金森病特定人群的研究層出不窮。但由于實驗條件、樣本數(shù)目、處理方法缺乏一致性,既往文獻(xiàn)得出了大量重復(fù)乃至于矛盾的影像特征結(jié)果,這就為臨床診斷的應(yīng)用帶來了困難。同時,如何從諸多影像特征中篩選出盡可能少而又有效的特征也是研究中常見的難題�；诙嗄B(tài)影像學(xué)功能特征的多變量模式識別技術(shù)是一類廣泛應(yīng)用于臨床-實驗室轉(zhuǎn)化研究中的計算機輔助診斷技術(shù),它具有優(yōu)異的盲分類效能和對高維特征數(shù)據(jù)的處理能力。既往的研究運用此技術(shù)已構(gòu)建出了具有較高分類準(zhǔn)確率、敏感性和特異性的分類器,能夠較好地區(qū)分帕金森病患者與正常健康人,但有關(guān)帕金森病的亞人群的分類研究尚屬空白。如將分類器引入帕金森病的分型診斷,則能夠?qū)崿F(xiàn)對患者施行客觀、便捷地分診,從而便于臨床醫(yī)生提出后續(xù)的分治方案。方法實驗一：首先,我們納入PIGD和非PIGD亞型的帕金森病患者并分別采集兩組患者的腦白質(zhì)彌散張量成像數(shù)據(jù)。其次,基于每個患者的腦彌散張量圖,我們提取了全腦白質(zhì)包括各向異性彌散分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)、軸向彌散分?jǐn)?shù)(axial diffusivity, Da)和徑向彌散分?jǐn)?shù)(radial diffusivity, Dr)等在內(nèi)的一系列彌散張量參數(shù)圖。然后,我們采用基于體素水平的統(tǒng)計分析方法對PIGD和非PIGD亞型的兩組帕金森病患者的各項腦白質(zhì)彌散張量參數(shù)進(jìn)行組間比較,從而得到特異性改變的白質(zhì)完整性受損區(qū)域和白質(zhì)受損形式。最后,我們將彌散張量成像比較的結(jié)果與同等條件下采集得到的T2-FLAIR圖像上的白質(zhì)高信號測評結(jié)果進(jìn)行對比。實驗二：按有無靜止性震顫表現(xiàn),我們將納入的帕金森病患者分為伴與不伴有靜止性震顫兩組。同時,我們納入年齡與性別相匹配的健康人作為對照組。本項實驗以雙側(cè)丘腦作為主要研究對象,采用基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法在全腦網(wǎng)絡(luò)連接背景下評價小腦-丘腦-運動皮質(zhì)環(huán)路中各腦節(jié)點的重要性,計算各節(jié)點的節(jié)點核心性參數(shù)并進(jìn)行組間比較的分析。此外,以雙側(cè)殼核和蒼白球為種子點,我們還使用基于種子點的功能連接分析方法,量化地評價了小腦-丘腦-運動皮質(zhì)環(huán)路上三個節(jié)點與基底節(jié)的相互作用關(guān)系。實驗三：我們引入基于支持向量機(SVM)學(xué)習(xí)模型的計算機輔助分類技術(shù)用于鑒別診斷PIGD與非PIGD亞型的帕金森病患者,然后將分類器的分類結(jié)果與現(xiàn)行的臨床判斷后得到的分類結(jié)果進(jìn)行一致性比較。我們的分類方法構(gòu)建流程如下：首先,提取所有入組帕金森病患者大腦結(jié)構(gòu)與功能的特征參數(shù)；其次,利用上述腦特征參數(shù)構(gòu)建基于SVM學(xué)習(xí)模型的分類器；然后,利用敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、受試者工作曲線對該分類器的分類效能進(jìn)行評價；最后,將分類器的分類結(jié)果與通行的臨床分類結(jié)果進(jìn)行Kappa一致性檢驗,以測試該分類方法的可靠性。結(jié)果實驗一：我們將病程作為協(xié)變量,去除其可能帶來的影響后,組間比較顯示PIGD亞型比非PIGD亞型帕金森病患者具有更嚴(yán)重的腦白質(zhì)完整性受損情況,主要累及雙側(cè)上縱束、前放射冠以及左側(cè)胼胝體膝部。同時,我們還發(fā)現(xiàn),左側(cè)上縱束白質(zhì)完整性破壞的主要表現(xiàn)形式為髓鞘破壞,而軸索損害并不顯著。實驗二：與健康對照組相比,伴有靜止性震顫的帕金森病患者組雙側(cè)丘腦的節(jié)點核心性顯著增高,同時模塊間連接模式顯示雙側(cè)丘腦與基底節(jié)、小腦及運動相關(guān)的腦皮質(zhì)存在廣泛的聯(lián)絡(luò),在小腦-丘腦-運動皮質(zhì)環(huán)路中發(fā)揮著重要的中繼作用,同時,丘腦節(jié)點核心性的這種改變與震顫病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。這種改變在不伴有靜止性震顫的帕金森病患者組中不顯著。另外,基于種子點的功能連接分析進(jìn)一步顯示,在伴有靜止性震顫的帕金森病患者的小腦-丘腦-運動皮質(zhì)環(huán)路中,丘腦與基底節(jié)殼核功能連接特異性地增強。實驗三：我們所構(gòu)建的SVM分類器具有較理想的分類效能：診斷準(zhǔn)確度、靈敏度以及特異度和ROC曲線下最大面積分別達(dá)到了92.31%,84.21%,96.97%和0.9585。診斷一致性檢驗則顯示兩種分類方法的結(jié)果高度一致(Kappa值=0.83)。本項研究結(jié)果表明,我們構(gòu)建的分類器能夠利用多模態(tài)的功能磁共振圖像對PIGD和非PIGD亞型患者進(jìn)行盲分類并且取得了較理想的分類結(jié)果。同時,與現(xiàn)有的臨床分類辦法相比,我們的分類器具有可靠性。結(jié)論綜上所述,我們的研究主要有如下三項意義：(1)在微結(jié)構(gòu)水平揭示了PIGD亞型帕金森病患者存在嚴(yán)重的腦白質(zhì)完整性破壞,特別是在雙側(cè)上縱束白質(zhì)區(qū)。而且,這種白質(zhì)破壞主要是由包裹白質(zhì)束的髓鞘而非軸索受到損害引起的。(2囊我們發(fā)現(xiàn)在小腦-丘腦-運動皮質(zhì)環(huán)路中,丘腦是與靜止性震顫的形成密切相關(guān)的最重要節(jié)點,能夠特異性地提示靜止性震顫嚴(yán)重程度。進(jìn)一步地,丘腦與基底節(jié)殼核間特異性地增強的功能連接或是基底節(jié)與該環(huán)路異常作用產(chǎn)生的主要形式。(3)我們將基于SVM學(xué)習(xí)模型的計算機輔助分類技術(shù)首次應(yīng)用于鑒別診斷PIGD與非PIGD亞型帕金森病患者并取得了較理想的分類效能和臨床診斷符合率,有望成為可替代臨床人工評價的一種帕金森病亞型分類技術(shù)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R742.5;R445.2

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本文編號：1300349