本文關鍵詞：放射性核素99mTc和68Ga標記的TMTP1和TMVP1應用于腫瘤分子顯像的研究

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【摘要】：研究目的： 1.探討腫瘤靶向肽TMTP1標記放射性核素99mTc (99mTc-HYNIC-TMTP1)是否可以作為新型腫瘤SPECT顯像劑。 2.探討多肽TMVP1標記放射性核素99mTc (99mTc-HYNIC-TMVP1)是否可以作為腫瘤VEGFR3分子SPECT顯像劑。 3.探討多肽TMVP1標記放射性核素68Ga(68Ga-DOTA-TMVP1)是否可以作為腫瘤VEGFR3分子PET顯像劑。 研究方法： 1.選擇HYNIC作為TMTP1標記99mTc的雙功能螯合劑,EDDA為共配體。人工合成多肽HYNIC-TMTP1,利用正文中所述的標記方法將多肽標記上放射性核素99mTc, Sep-pak C18柱子純化,HPLC和iTLC-SG檢測其99mTc-HYNIC-TMTP1純化前和純化后其放射性化學純度。99mTc-HYNIC-TMVP1的采取同樣的標記方法、純化及質(zhì)量控制。 2.選擇DOTA作為標記TMVP1標記68Ga的雙功能螯合劑,G3作為PKMlinker。人工合成多肽DOTA-GGG-TMVP1,采用正文中所述的標記方法,標記后Sep-pak C18柱子純化,HPLC和iTLC-SG檢測其68Ga-DOTA-TMVP1純化前和純化后其放射性化學純度。 3.驗證上述合成的三種顯像劑在體內(nèi)體外的穩(wěn)定性,測定其酯水分離系數(shù)(LogD)=體外利用高低轉(zhuǎn)移腫瘤細胞系(高轉(zhuǎn)移腫瘤細胞系SKOV3. ip和MNK-45、低轉(zhuǎn)移腫瘤細胞系SKOV3)檢測99mTc-HYNIC-TMTP1對高轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的結合特性。 4.建立卵巢癌異位移植小鼠模型,99mTc-HYNIC-TMTP1靜脈注射后在不同的時間點對小鼠模型SPECT顯像。競爭性抑制試驗是在99mTc-HYNIC-TMTP1注射30分鐘前注射300μ g的HYNIC-TMTP1,然后再不同時間點對小鼠SPECT顯像。將99mTc-HYNIC-TMTP1注射入SKOV3. ip荷瘤小鼠中,在不同的時間點解剖小鼠的各個器官及腫瘤組織,r-counts計數(shù)各個組織的放射性計量,并計算各個器官%ID/g及T/B值。 5.建立乳腺癌和宮頸癌模型,如上述4方法研究99mTc-HYNIC-TMVP1對腫瘤模型的SPECT顯像效果及乳腺癌模型的體內(nèi)分布情況。 6.建立宮頸癌和乳腺癌模型,如上述4方法研究68Ga-DOTA-TMVP1對腫瘤模型的microPET顯像及在C33A宮頸癌模型的體內(nèi)分布情況。 結果 1.99mTc-HYNIC-TMTP1、99mTc-HYNIC-TMVP1和68Ga-DOTA-TMVP1的標記效率均大于90%,且三種顯像劑能夠在生理鹽水、半胱氨酸及正常血清中穩(wěn)定性存在4小時以上。體外細胞99mTc-HYNIC-TMTP1顯示其與高轉(zhuǎn)移細胞系SKOV3. ip和MNK-45特異性的高結合。 2. SPECT顯像顯示99mTc-HYNIC-TMTP1能夠?qū)KOV3. ip和MNK-45高轉(zhuǎn)移皮下瘤顯像,99mTc-HYNIC-TMTP1通過泌尿系統(tǒng)排泄,且在腎臟的聚集尤其明顯。99mTc-HYNIC-TMVP1能夠?qū)θ橄侔┖蛯m頸癌模型的皮下瘤顯像,且腫瘤顯像效果優(yōu)于99mTc-HYNIC-TMTP1。99mTc-HYNIC-TMVP1同樣經(jīng)過腎臟排泄,但是在腎臟的聚集弱于99mTc-HYNIC-TMTP1。 3.體內(nèi)分布實驗實驗結果與SPECT顯像一致,99mTc-HYNIC-TMTP1靜脈注射2小時后其在腫瘤的攝取為0.182±0.017%ID/g。99mTc-HYNIC-TMTP1主要通過泌尿系統(tǒng)排泄,在腎臟的聚集明顯高于其它臟器(在1小時和兩小時分別為135.32±20.17%ID/g和74.32±15.35%ID/g)。99mTc-HYNIC-TMVP1主要亦經(jīng)過泌尿系統(tǒng)排泄,其腎臟在2小時百分劑量率為23.7±4.23%ID/g,是其他器官的20倍多。其在4T1腫瘤的分布2小時為0.65±0.12%IDfg。 4.對乳腺癌和宮頸癌腫瘤模型MicroPET顯像結果顯示68Ga-DOTA-TMVP1對C33A、HeLa和SKBR3皮下瘤均顯像,其中腎臟顯像和腫瘤顯像效果相近,心臟有模糊的顯像。體內(nèi)分布實驗顯示68Ga-DOTA-TMVP1同樣主要通過泌尿系統(tǒng)排泄,C33A荷瘤小鼠皮下瘤1小時時攝取68Ga-DOTA-TMVP12.00±0.24%ID/g,腎臟攝取2.74±0.30%ID/g,血液保留0.66±0.01%ID/g,肌肉攝取0.26±0.28%ID/g, T/B和T/M分別為3.03和7.81。2小時時攝取68Ga-DOTA-TMVP11.10±0.09%ID/g,腎臟攝取2.34±0.21%ID/g,血液保留0.45±0.05%ID/g,肌肉攝取0.15±0.03%ID/g, T/B和T/M分別為2.45和7.11。 結論： 99mTc-HYNIC-TMTP1是一個潛在的高轉(zhuǎn)移腫瘤SPECT顯像劑,但是要考慮其在腎臟內(nèi)大量聚集對周圍組織的影響。99mTc-HYNIC-TMVP1和68Ga-DOTA-TMVP1都可以作為腫瘤組織VEGFR3分子顯像劑。68Ga-DOTA-TMVP1與99mTc-HYNIC-TMVP1相比較,68Ga-DOTA-TMVP1因為具有更高的腫瘤攝取和更低的腎臟聚集,因此其有更高的臨床開發(fā)的價值。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R730.44

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