本文關(guān)鍵詞：生命相關(guān)體系輻射電子誘導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理研究

  更多相關(guān)文章： 低能電子結(jié)合 機(jī)理研究 密度泛函理論 從頭算分子動(dòng)力學(xué)模擬

【摘要】：現(xiàn)階段,放射性療法與化學(xué)療法以及光動(dòng)力療法一起構(gòu)成了三種最常用的癌癥治療方法。高能輻射導(dǎo)致的DNA損傷已被證實(shí)為導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡或死亡的主要原因。因此,機(jī)理性研究高能輻射如何損傷DNA將有助于更為高效的抗癌放射性療法的開(kāi)發(fā)。目前,業(yè)已開(kāi)展了大量的實(shí)驗(yàn)以及理論研究工作并提出了若干可能的DNA損傷機(jī)理。但這些工作主要集中于常規(guī)的DNA組分或片段上,而忽視了真實(shí)細(xì)胞中DNA所處的生理環(huán)境。事實(shí)上,高能輻射(或者說(shuō)低能電子結(jié)合)會(huì)導(dǎo)致DNA堿基與質(zhì)子供體(比如氨基酸)間自發(fā)的無(wú)壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移,生成相應(yīng)的氫化堿基衍生物。因此,生理?xiàng)l件下高能輻射導(dǎo)致的DNA損傷機(jī)理仍有待進(jìn)一步研究。此外,高能輻射對(duì)DNA的損傷效率會(huì)因厭氧環(huán)境而成倍數(shù)下降。因此,在癌癥放射性治療中引入輻射增敏劑是非常必要的。然而,已知的輻射增敏劑的放射性敏化機(jī)理迄今為止依然是未知的,在一定程度上阻礙了新型、更為高效的輻射增敏劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。除導(dǎo)致DNA損傷外,高能輻射在生命起源過(guò)程中亦扮演了關(guān)鍵角色。另外,乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物被認(rèn)為與生物有機(jī)分子的形成密切相關(guān),但由于其超快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué),這些關(guān)鍵中間體的存在與否仍需從理論上進(jìn)一步證實(shí)。針對(duì)上述問(wèn)題,我們開(kāi)展了一系列工作,主要結(jié)論如下：1)生理?xiàng)l件下低能電子結(jié)合會(huì)導(dǎo)致堿基T與氨基酸殘基間自發(fā)的無(wú)壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成O4-氫化胸腺嘧啶衍生物。密度泛函理論(DFT)研究發(fā)現(xiàn)O4-氫化胸腺嘧啶衍生物低能電子結(jié)合后核苷內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致高效且可觀(guān)的單鏈DNA非3'-末端T位點(diǎn)骨架斷裂以及3'-末端T位點(diǎn)堿基釋放。構(gòu)建的兩模型化合物,O4-氫化3'-脫氧胸苷一磷酸(3'-dT(04H)MPH)以及O4-氫化5’-脫氧胸苷一磷酸(5'-dT(04H)MPH),均具有相當(dāng)大的電子親和能力且形成的相應(yīng)負(fù)離子具有足夠的電子穩(wěn)定性來(lái)應(yīng)對(duì)接下來(lái)的鍵斷裂反應(yīng)。[3'-dT(04H)MPH]-分子內(nèi)C2'位點(diǎn)與C6原子間的H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移伴隨著C3'-O3'鍵斷裂,而由于O3'-磷酸根的缺失,[5'-dT(04H)MPH]-分子內(nèi)H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移后導(dǎo)致的則是N1-糖苷鍵斷裂。相對(duì)最低的活化能需求表明O4-氫化胸腺嘧啶衍生物低能電子結(jié)合后核苷內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移是最為高效且可能的路徑或機(jī)理,導(dǎo)致單鏈DNA堿基T位點(diǎn)骨架斷裂以及堿基釋放行為。當(dāng)前的研究結(jié)果為生理?xiàng)l件下高能輻射導(dǎo)致的單鏈DNA堿基T位點(diǎn)的損傷行為提供了一定的理論依據(jù)。2)由于很弱的電子親和能力,堿基A位點(diǎn)在導(dǎo)致DNA損傷方面一直被認(rèn)為是不重要的。但低能電子結(jié)合同樣會(huì)導(dǎo)致堿基A與氨基酸殘基間自發(fā)的無(wú)壘質(zhì)子轉(zhuǎn)移,并生成N7-氫化腺嘌呤衍生物。因此,本文利用DFT方法進(jìn)一步研究了N7-氫化3'-脫氧腺苷一磷酸(3'-dA(N7H)MPH)以及N7-氫化5'-脫氧腺苷一磷酸(5'-dA(N7H)MPH)不存在以及存在低能電子結(jié)合時(shí)可能的鍵斷裂反應(yīng)。研究結(jié)果表明兩模型化合物均難以通過(guò)分子內(nèi)C2'位點(diǎn)與C8原子間的H2a'原子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致各式DNA損傷。但是,N7-氫化腺嘌呤衍生物具有與氫化嘧啶類(lèi)衍生物相類(lèi)似的電子親和能力。通過(guò)分子內(nèi)H2a'質(zhì)子轉(zhuǎn)移,低能電子結(jié)合也會(huì)導(dǎo)致3'-dA(N7H)MPH C3-O3鍵以及5'-dA(N7H)MPH N9-糖苷鍵斷裂,并且這些斷鍵過(guò)程中的活化能需求與低能電子結(jié)合導(dǎo)致的氫化嘧啶類(lèi)衍生物中的相應(yīng)過(guò)程的活化能需求是差不多的。換句話(huà)說(shuō),先前被忽視的堿基A位點(diǎn)在導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂以及堿基釋放方面處于與嘧啶類(lèi)堿基位點(diǎn)同等重要的地位。當(dāng)前的研究工作首次從理論上闡明了生理?xiàng)l件下堿基A位點(diǎn)在導(dǎo)致單鏈DNA損傷方面所扮演的關(guān)鍵角色。3)實(shí)驗(yàn)上廣泛研究的5-鹵代脫氧尿苷(5XdU)的輻射敏化機(jī)理迄今為止依然是未知的。DFT研究發(fā)現(xiàn)5XdU的放射性敏化行為與其低能電子結(jié)合脫X-后形成的自由基的核苷間氫原子奪取密切相關(guān)。研究結(jié)果表明5'-TU'-3'序列中uracil-5-yl自由基核苷間C2'-Ha原子奪取后5'C3'-O3鍵均裂以及核苷間C3-H原子奪取后5'P-O3'鍵均裂均能導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂,其中以5'C3'-O3'鍵均裂路徑為主。此外,uracil-5-yl自由基核苷間C2,-Ha原子奪取后5'N1-糖苷鍵均裂可導(dǎo)致5'臨位堿基釋放。另一方面,缺電子的5'-TU'-3'序列能夠捕獲能量4 eV的低能電子,甚至是水合電子,生成5'-TU--3'負(fù)離子。5'-TU--3'序列雖可通過(guò)核苷間C2-Ha質(zhì)子奪取導(dǎo)致5'C3-O3'鍵斷裂,但該路徑在導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂方面僅是次要的。上述理論預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)結(jié)果是一致的。當(dāng)前的研究結(jié)果表明5BrdU相比于其異構(gòu)體6BrdU具有更強(qiáng)的放射性增敏能力,而不是先前理論研究所認(rèn)為的更弱。本部分工作首次從理論上闡明了5XdU在導(dǎo)致單鏈DNA損傷方面可能的輻射敏化機(jī)理,為后續(xù)更為高效的放射性增敏劑的開(kāi)發(fā)提供了一定的理論支撐。4) 8-代脫氧腺苷(8BrdA)也被認(rèn)為是一種潛在的放射性增敏劑。雖然先前的理論研究發(fā)現(xiàn)adenine-8-yl自由基可通過(guò)核苷內(nèi)氫原子奪取均裂鄰近的P-O鍵,但預(yù)測(cè)的斷鍵產(chǎn)物在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)工作中并未觀(guān)測(cè)到。因此,8BrdA的輻射敏化機(jī)理到目前為止依然是不明確的。在5XdU部分相關(guān)結(jié)果的啟發(fā)下,本文利用DFT方法進(jìn)一步研究了DNA序列5'-TA'-3'不存在以及存在低能電子結(jié)合時(shí)可能的鍵斷裂反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)5'-TA'-3'序列中adenine-8-yl自由基核苷間C2'-Ha原子奪取后5'C3'-O3鍵或N1-糖苷鍵均裂以及核苷間C3,-H原子奪取后5'P-O3鍵均裂可導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂或堿基釋放。此外,5'-TA'-3'序列也能夠捕獲水合電子且生成的5'-TA--3'負(fù)離子可通過(guò)核苷間C2'-Ha質(zhì)子奪取斷裂5'C3'-O3鍵,但該路徑在導(dǎo)致DNA骨架破碎方面僅是次要的。上述adenine-8-yl自由基核苷間氫奪取所需活化自由能要低于其核苷內(nèi)C3位點(diǎn)氫奪取所需活化自由能且當(dāng)前的理論預(yù)測(cè)能夠在一定程度上解釋實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)結(jié)果。綜合5'-TU'-3'序列以及5'-TA'-3'序列相關(guān)研究結(jié)果可得出如下初步結(jié)論：當(dāng)不同的鹵代脫氧核苷被修飾進(jìn)單鏈DNA后,其輻射敏化行為最有可能通過(guò)一個(gè)共同的(其低能電子結(jié)合脫鹵負(fù)離子后形成的自由基的)核苷間氫奪取路徑導(dǎo)致單鏈DNA骨架斷裂以及堿基釋放。當(dāng)前的研究工作進(jìn)一步加深了我們對(duì)鹵代脫氧核苷輻射敏化機(jī)理的了解。5)考慮到乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物在生命起源過(guò)程中所扮演的關(guān)鍵角色,本文利用從頭算分子動(dòng)力學(xué)模擬在微觀(guān)水平下探討了水簇中CH3CN-的形成過(guò)程及其后續(xù)可能的質(zhì)子化路徑與產(chǎn)物。研究結(jié)果表明ZCCN彎曲振動(dòng)與周?chē)h(huán)境的穩(wěn)定化效應(yīng)間的協(xié)同作用最終導(dǎo)致垂直添加的過(guò)剩電子定域到乙腈分子上形成CH3CN-。初生的CH3CN-處于CN瞬態(tài),但溶劑熱力學(xué)漲落會(huì)將其轉(zhuǎn)變?yōu)闇?zhǔn)C2或準(zhǔn)N共振態(tài)。不同的準(zhǔn)共振態(tài)對(duì)周?chē)肿泳哂胁煌臉O化效應(yīng),從而控制了不同的質(zhì)子化路徑與產(chǎn)物。亞穩(wěn)定的CH3CN-N位點(diǎn)質(zhì)子化產(chǎn)物trans-CH3CNH自由基最有可能通過(guò)水介導(dǎo)氫原子轉(zhuǎn)移路徑轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的C2位點(diǎn)質(zhì)子化產(chǎn)物CH3CHN自由基。當(dāng)前的動(dòng)力學(xué)模擬研究從理論上證實(shí)了CH3CN-以及CH3CNH自由基的存在,從而為生命起源過(guò)程的機(jī)理推測(cè)提供了一定的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：低能電子結(jié)合 機(jī)理研究 密度泛函理論 從頭算分子動(dòng)力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R730.55;O643.12
【目錄】：

• 中文摘要11-14
• ABSTRACT14-19
• 第一章 緒論19-55
• 1.1 研究現(xiàn)狀19-32
• 1.1.1 輻射電子導(dǎo)致的DNA損傷形式以及可能的損傷機(jī)理研究19-28
• 1.1.2 鹵代脫氧核苷可能的放射性敏化機(jī)理研究28-29
• 1.1.3 乙腈及其水溶液與輻射電子間的相互作用29-32
• 1.2 計(jì)算方法概述32-33
• 1.3 本文開(kāi)展的主要工作33-35
• 參考文獻(xiàn)35-55
• 第二章 堿基T位點(diǎn)電子結(jié)合導(dǎo)致DNA損傷的機(jī)理性研究55-76
• 2.1 引言55-56
• 2.2 計(jì)算方法56
• 2.3 結(jié)果與討論56-69
• 2.3.1 3'-dT(O4H)MPH自旋密度分布以及電子親和能力分析56-57
• 2.3.2 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的3'-dT(O4H)MPH C_(3')-O_(3')鍵斷裂57-62
• 2.3.3 5'-dT(O4H)MPH自旋密度分布以及電子親和能力分析62-63
• 2.3.4 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的5'-dT(O4H)MPH N_1-C_(1')鍵斷裂63-69
• 2.4 小結(jié)69-70
• 輔助材料70-72
• 參考文獻(xiàn)72-76
• 第三章 堿基A位點(diǎn)電子結(jié)合導(dǎo)致DNA損傷的機(jī)理性研究76-96
• 3.1 引言76-77
• 3.2 計(jì)算方法77
• 3.3 結(jié)果與討論77-89
• 3.3.1 3'-dA(N7H))MPH自由基分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移行為77-79
• 3.3.2 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的3'-dA(N7H)MPH C_(3')-O_(3')鍵斷裂79-83
• 3.3.3 5'-dA(N7H)MPH自由基分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移行為83-84
• 3.3.4 低能電子結(jié)合導(dǎo)致的5'-dA(N7H)MPH N_9-C_(1')鍵斷裂84-89
• 3.4 小結(jié)89-91
• 輔助材料91-93
• 參考文獻(xiàn)93-96
• 第四章 5-鹵代脫氧尿苷對(duì)DNA損傷的輻射敏化機(jī)理研究96-117
• 4.1 引言96
• 4.2 計(jì)算方法96-97
• 4.3 結(jié)果與討論97-108
• 4.3.1 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(2')-H_a原子奪取反應(yīng)97-99
• 4.3.2 核苷間C_(2')-H_a原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)99-102
• 4.3.3 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(3')-H原子奪取反應(yīng)102-103
• 4.3.4 核苷間C_(3')-H原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)103-105
• 4.3.5 可能的低能電子結(jié)合導(dǎo)致的鍵斷裂反應(yīng)105-108
• 4.4 小結(jié)108-110
• 輔助材料110-113
• 參考文獻(xiàn)113-117
• 第五章 8-溴代脫氧腺苷對(duì)DNA損傷的輻射敏化機(jī)理研究117-132
• 5.1 引言117
• 5.2 計(jì)算方法117-118
• 5.3 結(jié)果與討論118-129
• 5.3.1 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(2')-H_a原子奪取反應(yīng)118-119
• 5.3.2 核苷間C_(2')-H_a原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)119-122
• 5.3.3 5'臨位脫氧糖環(huán)C_(3')-H原子奪取反應(yīng)122-124
• 5.3.4 核苷間C_(3')-H原子奪取后可能的鍵斷裂反應(yīng)124-126
• 5.3.5 可能的低能電子結(jié)合導(dǎo)致的鍵斷裂反應(yīng)126-129
• 5.4 小結(jié)129-131
• 參考文獻(xiàn)131-132
• 第六章 動(dòng)力學(xué)模擬研究乙腈水溶液高能輻解產(chǎn)物的形成機(jī)理132-153
• 6.1 引言132
• 6.2 模擬方法132-133
• 6.3 結(jié)果與討論133-145
• 6.3.1 過(guò)剩電子在乙腈-水二元團(tuán)簇中的溶劑化動(dòng)力學(xué)行為133-137
• 6.3.2 乙腈負(fù)離子在氰基碳以及氮位點(diǎn)的質(zhì)子化行為137-143
• 6.3.3 不同質(zhì)子化產(chǎn)物間可能的相互轉(zhuǎn)化143-145
• 6.4 小結(jié)145-146
• 輔助材料146-149
• 參考文獻(xiàn)149-153
• 致謝153-154
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文154-155
• 附件155

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本文編號(hào)：1044881