本文關(guān)鍵詞：新型兒童多動(dòng)癥治療藥物鹽酸托莫西汀的研制

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【摘要】：鹽酸托莫西汀是第一個(gè)用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的非興奮性藥物。ADHD,又稱多動(dòng)癥,發(fā)病率約為5%~7%,目前多認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和NE翻轉(zhuǎn)效應(yīng)降低有關(guān)。鹽酸托莫西汀治療ADHD的準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為鹽酸托莫西汀的治療作用與其選擇性抑制劑突觸前胺泵對(duì)NE的再攝取效應(yīng)有關(guān),能增強(qiáng)NE的翻轉(zhuǎn)效應(yīng),從而改善ADHD的癥狀,間接促進(jìn)認(rèn)知的完成和注意力的集中。 本文在對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行了詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上,綜合考慮了工業(yè)化的基本要求,以3-氯苯丙酮為起始原料,經(jīng)五步反應(yīng)得到了目標(biāo)化合物。3-氯代苯丙酮經(jīng)還原得消旋3-氯代苯丙醇,采用Mitsunobu反應(yīng)制備得到消旋醚(3-(鄰甲苯氧基)-3-苯基-1-氯-丙烷),甲胺取代氯原子得到消旋胺之后,使用L(+)-扁桃酸進(jìn)行拆分,得到R-托莫西汀-S-扁桃酸鹽,采用重結(jié)晶方法純化扁桃酸鹽,堿化后回收游離堿,鹽酸成鹽,得R(-)-鹽酸托莫西汀,精制后得到鹽酸托莫西汀成品。采用單因素以及正交試驗(yàn)對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,得到了最佳合成工藝條件。五步反應(yīng)總收率達(dá)到16.3%,產(chǎn)品純度99.5%以上,有關(guān)物質(zhì)A、B、C和S-異構(gòu)體均在0.1%以下(USP討論稿規(guī)定限度均為≤0.15%)。 本文采用紫外分光光度計(jì)、傅里葉紅外光譜儀、核磁共振、質(zhì)譜以及粉末衍射等手段對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征以及旋光性和晶型研究,所得結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。依據(jù)雜質(zhì)譜的概念對(duì)起始原料和關(guān)鍵中間體的質(zhì)量進(jìn)行了相關(guān)研究,建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法。 本文參考美國(guó)藥典討論稿的檢測(cè)方法,通過(guò)對(duì)比和優(yōu)化,分別建立了自主開發(fā)的有關(guān)物質(zhì)、含量分析方法,并完成了方法學(xué)驗(yàn)證,所得方法能夠有效控制成品的質(zhì)量。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸托莫西汀 Mitsunobu反應(yīng) 拆分 雜質(zhì)譜
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：TQ463;R749.94
【目錄】：

• 目錄4-7
• CONTENT7-10
• 摘要10-11
• ABSTRACT11-13
• 第1章 緒論13-25
• 1.1 病因14-15
• 1.1.1 遺傳因素14
• 1.1.2 腦損傷或腦發(fā)育不成熟導(dǎo)致的腦功能輕微失調(diào)14
• 1.1.3 神經(jīng)生理學(xué)14
• 1.1.4 神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)14-15
• 1.2 藥物治療15-24
• 1.2.1 精神興奮藥15-16
• 1.2.2 抗精神病藥16-18
• 1.2.3 單胺氧化酶抑制藥18
• 1.2.4 中樞性降壓藥18
• 1.2.5 中藥類18-19
• 1.2.6 抗抑郁癥藥物19-20
• 1.2.7 ADHD治療新藥物—鹽酸托莫西汀20-24
• 1.3 行為治療24
• 1.4 EEG生物反饋治療24
• 1.5 飲食、中藥治療24-25
• 第2章 鹽酸托莫西汀合成路線的選擇25-30
• 2.1 3-氯-1-苯基丙酮選擇性還原成手性醇、Mitsunobu反應(yīng)路線25
• 2.2 苯丙烯醇選擇性氧化、還原,單磺酸酯化、Mitsunobu反應(yīng)路線25-26
• 2.3 3-苯丙酮酸酯生物還原、甲胺化、BOC保護(hù)、Mitsunobu反應(yīng)路線26-27
• 2.4 1-苯基-3-二甲胺基-1-丙醇經(jīng)拆分,親核取代引入芳烴氧基路線27-28
• 2.5 醇經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)成醚,胺化、拆分的路線28
• 2.6 本文采用的路線28-30
• 第3章 鹽酸托莫西汀的合成研究30-63
• 3.1 主要原料及試劑30
• 3.2 主要儀器30-31
• 3.3 鹽酸托莫西汀的合成31-44
• 3.3.1 消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇的合成31-32
• 3.3.2 消旋1-氯-3-苯基-3-鄰甲苯氧基丙烷的合成32-36
• 3.3.3 消旋鹽酸托莫西汀的合成36-39
• 3.3.4 (+)-[R-托莫西汀-S-扁桃酸鹽]的合成39-42
• 3.3.5 鹽酸托莫西汀的合成42-44
• 3.3.6 放大試驗(yàn)44
• 3.4 鹽酸托莫西汀的結(jié)構(gòu)表征44-48
• 3.4.1 紫外吸收光譜44-45
• 3.4.2 紅外吸收光譜45
• 3.4.3 核磁共振譜45-46
• 3.4.4 質(zhì)譜46-47
• 3.4.5 旋光性47
• 3.4.6 晶型研究47-48
• 3.4.7 綜合解析48
• 3.5 鹽酸托莫西汀中有機(jī)雜質(zhì)的分析48-51
• 3.5.1 鹽酸托莫西汀中可能存在的有機(jī)雜質(zhì)49
• 3.5.2 雜質(zhì)譜49-51
• 3.6 關(guān)鍵起始原料和關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制51-63
• 3.6.1 關(guān)鍵起始原料鄰甲苯酚的質(zhì)量控制51-54
• 3.6.2 關(guān)鍵中間體消旋鹽酸托莫西汀的質(zhì)量控制54-57
• 3.6.3 關(guān)鍵中間體(+)-[R-托莫西汀-S-扁桃酸鹽]的質(zhì)量控制57-63
• 第4章 鹽酸托莫西汀有關(guān)物質(zhì)和含量分析方法建立63-75
• 4.1 有關(guān)物質(zhì)分析方法建立63-72
• 4.1.1 雜質(zhì)具體信息63
• 4.1.2 有關(guān)物質(zhì)A檢測(cè)方法確定63-66
• 4.1.3 鹽酸托莫西汀雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、S-異構(gòu)體檢測(cè)方法確定66-70
• 4.1.4 結(jié)論70-72
• 4.2 含量分析方法建立72-75
• 4.2.1 色譜條件的選擇72-73
• 4.2.2 鹽酸托莫西汀藥典方法重現(xiàn)73
• 4.2.3 鹽酸托莫西汀自主開發(fā)方法73-75
• 第5章 總結(jié)與展望75-77
• 5.1 總結(jié)75-76
• 5.2 展望76-77
• 附件 結(jié)構(gòu)表征圖譜77-90
• 參考文獻(xiàn)90-96
• 致謝96-97
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄97-98
• 附件98

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 羅景慧;楊迎暴;;注意力缺陷多動(dòng)障礙的藥物治療研究進(jìn)展[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2009年11期

2 何耀眾;陳亮;;托莫西汀治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J];中國(guó)藥房;2013年36期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 李雪蓉;廣泛性發(fā)育障礙異常行為發(fā)生率調(diào)查及利培酮治療臨床觀察[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：939141