本文關(guān)鍵詞：DISC1蛋白在兒童局灶性腦皮層發(fā)育不良相關(guān)難治性癲癇中的表達(dá)分析

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【摘要】：癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)常見的慢性腦部疾病。它是嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病之一,同時(shí)它亦是兒童時(shí)期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,其發(fā)生率為0.3%~0.6%。這給社會(huì)、家庭和個(gè)人帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此癲癇成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中倍受關(guān)注的一組疾病。近年來,雖然在癲癇研究的許多方面已取得了很大進(jìn)展,但其發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚。目前我國(guó)癲癇患者約1000萬人,并且每年增加近100萬,大約三分之一癲癇患者最終發(fā)展至藥物難治性癲癇。而顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)是難治性癲癇(refractory epilepsy,RE)的一個(gè)重要類型。并且局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)是其主要因素之一。FCD是皮層發(fā)育畸形的(Malformations of cortical,MCD)一種類型,其發(fā)生與胚胎發(fā)育早期神經(jīng)元的增殖、移行、組織等過程密切相關(guān)。2011年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)最新將局灶性腦皮層發(fā)育不良分為三種類型:FCDⅠ型、FCDⅡ型和FCDⅢ型。其中FCDⅠ型和FCDⅡ型即為單純性FCD。FCDⅢ型是新增加的類型,是結(jié)合型FCD,是指皮質(zhì)分層異常與某個(gè)責(zé)任病變相關(guān),分為4個(gè)亞型:FCDⅢa型與海馬硬化(hippocampal sclerosis,HS)相關(guān),FCDⅢb型與腫瘤相關(guān),FCDⅢc型與血管畸形相關(guān),FCDⅢd型與其他早年獲得的責(zé)任病變相關(guān)。AKT又稱蛋白激酶B(PKB),是一個(gè)絲/蘇氨酸蛋白激酶。在研究癲癇和雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,m TOR)信號(hào)通路關(guān)系過程中,AKT蛋白逐漸被廣泛認(rèn)識(shí),主要關(guān)于PDK1/AKT/m TOR和PI3K/AKT/m TOR兩條信號(hào)通路。無論是動(dòng)物或人體試驗(yàn)等眾多研究已經(jīng)證實(shí),AKT蛋白在癲癇病理組織中表達(dá)明顯增加。國(guó)外有研究證實(shí)精神分裂癥斷裂基因1(Disrupted-in-schizophrenia1,DISC1)蛋白可抑制AKT蛋白表達(dá)。DISC1是精神類疾病的重要候選基因,是精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、自閉癥和阿斯伯格綜合征的一個(gè)共同的危險(xiǎn)因素。許多遺傳研究證實(shí),DISC1不只是和精神分裂癥有關(guān),而且與各種伴有神經(jīng)發(fā)育異常和細(xì)胞內(nèi)的腦功能障礙信號(hào)通路有關(guān)。目前DISC1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究主要集中在神經(jīng)元發(fā)生和神經(jīng)元突觸發(fā)育方面:如神經(jīng)元的成熟、增殖、遷移、定位、分化、樹突生長(zhǎng)和突觸可塑性等。DISC1基因編碼DISC1蛋白,DISC1蛋白是一種多功能支架蛋白,它在成人大腦,尤其在海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)發(fā)育方面具有重要的作用。部分癲癇患者伴有認(rèn)知障礙、精神異常等類似精神疾病的表現(xiàn),故DISC1有望成為精神疾病和癲癇的一個(gè)治療靶點(diǎn)。因此研究DISC1和AKT蛋白在FCD相關(guān)難治性癲癇中的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。本課題擬從以下兩方面進(jìn)行研究。第一部分兒童顳葉癲癇不同精神狀態(tài)海馬中DISC1蛋白的表達(dá)分析目的:分析精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)蛋白在不同精神狀態(tài)的兒童顳葉癲癇患者海馬中的表達(dá)情況,探討DISC1對(duì)癲癇患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能的影響。方法:選取河北省人民醫(yī)院功能神經(jīng)外科2006—2013年進(jìn)行手術(shù)治療并術(shù)后病理證實(shí)為顳葉癲癇的26例兒童患者的術(shù)后病灶腦組織存檔蠟塊組成本次研究的對(duì)象,其中16例兒童顳葉癲癇患者的精神狀態(tài)正常,精神狀態(tài)異常組10例。采用常規(guī)HE染色,用免疫組織化學(xué)方法及Westernblot技術(shù)檢測(cè)上述腦組織中DISC1蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果:1 DISC1免疫組化陽(yáng)性著色位于海馬神經(jīng)元的胞漿及胞核,主要在胞漿中。2 DISC1蛋白在精神狀態(tài)異常組的兒童顳葉癲癇患者海馬中的表達(dá)水平較精神正常組明顯降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:DISC1蛋白在精神狀態(tài)異常組的表達(dá)水平較精神狀態(tài)正常組明顯減少,這提示DISC1蛋白表達(dá)改變可能與顳葉癲癇患者的精神狀態(tài)和認(rèn)知功能有關(guān)。第二部分DISC1和AKT蛋白在兒童局灶性腦皮層發(fā)育不良Ⅲa型顳葉皮層中的表達(dá)及意義目的:通過檢測(cè)精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)和AKT蛋白在兒童局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)Ⅲa型顳葉皮層中的表達(dá),觀察DISC1和AKT蛋白的表達(dá)改變?cè)贔CDⅢa型相關(guān)難治性顳葉癲癇發(fā)病中的可能作用機(jī)制。方法:用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)DISC1和AKT蛋白在兒童FCDⅢa型顳葉中的表達(dá)情況。結(jié)果:1 DISC1和AKT蛋白免疫組化陽(yáng)性著色主要位于神經(jīng)細(xì)胞的胞漿和胞核,主要在胞漿中。其中DISC1蛋白在膠質(zhì)細(xì)胞中亦有表達(dá)。2與正常對(duì)照組相比,DISC1和AKT蛋白在FCDⅢa型兒童顳葉癲癇中的表達(dá)均有差異,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。結(jié)論:1 DISC1蛋白在兒童FCDⅢa型顳葉皮層中的表達(dá)顯著下降。相反,AKT蛋白的表達(dá)水平明顯增加。這提示DISC1和AKT蛋白表達(dá)改變可能共同參與FCDⅢa型兒童顳葉癲癇的發(fā)生發(fā)展過程。2 DISC1和AKT蛋白在兒童FCDⅢa型顳葉皮層中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),結(jié)果提示DISC1蛋白表達(dá)降低,從而抑制AKT蛋白表達(dá)作用減弱。這可能是FCDⅢa型顳葉癲癇的發(fā)病機(jī)制之一。
【關(guān)鍵詞】：精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)蛋白 顳葉癲癇 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 海馬 精神狀態(tài)
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R742.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 引言12-13
• 第一部分 兒童顳葉癲癇不同精神狀態(tài)海馬中DISC1蛋白的表達(dá)分析13-28
• 前言13
• 材料與方法13-19
• 結(jié)果19-21
• 附圖21-23
• 附表23-24
• 討論24-26
• 小結(jié)26
• 參考文獻(xiàn)26-28
• 第二部分 DISC1和AKT蛋白在兒童局灶性腦皮層發(fā)育不良Ⅲa型顳葉皮層中的表達(dá)及意義28-38
• 前言28
• 材料與方法28-29
• 結(jié)果29-30
• 附圖30-32
• 附表32-33
• 討論33-35
• 小結(jié)35
• 參考文獻(xiàn)35-38
• 結(jié)論38-39
• 綜述 精神分裂癥斷裂基因 139-49
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 致謝49-50
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷50

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 欽可為;劉秀杰;;DISC1在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用[J];上海精神醫(yī)學(xué);2010年03期

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本文編號(hào)：857619