本文關(guān)鍵詞：兒童血清25羥基維生素D水平及其受體基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性研究

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【摘要】：一.研究背景 支氣管哮喘是一種常見的呼吸道疾病,也是影響兒童健康最常見的慢性氣道疾病之一,在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年上升,給患者家庭及社會(huì)帶來了沉重的健康及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此對(duì)支氣管哮喘進(jìn)行深入的研究具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞共同參與,它的重要特征是持續(xù)性氣道炎癥,慢性氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流阻塞。引起患兒反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等,并多在夜間和(或)清晨發(fā)作或加劇。嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)危及生命,影響了患兒的身心健康。哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與免疫和遺傳學(xué)背景等密切相關(guān)。近年來,國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),維生素D (VitD)在哮喘的病因?qū)W中可能發(fā)揮著重要的作用。 既往研究認(rèn)為維生素D具有調(diào)節(jié)骨代謝和鈣平衡的作用,而今越來越多的流行病學(xué)、遺傳學(xué)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究表明,其作為一種第二類固醇激素,還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用,與固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)它可抑制各種Th1免疫反應(yīng)介導(dǎo)的自身免疫性疾病的演進(jìn),如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis, MS)、I型糖尿病(Type1Diabetes Mellitus，，T1DM)等,并可能參與了哮喘的發(fā)病。相關(guān)研究表明減少陽光暴露與哮喘發(fā)病有關(guān),而維生素D被認(rèn)為是聯(lián)系陽光暴露與哮喘發(fā)病之間的中介物。維生素D缺乏與不足在全世界均有較高的發(fā)病率,甚至發(fā)生在陽光暴露很充足地區(qū)的人群中,兒童是其高危群體,而25-(OH)-VD是人血清中含量最多且最穩(wěn)定的VitD3代謝物,也是判斷體內(nèi)在皮膚合成的或經(jīng)飲食攝入的VitD3含量的最佳指標(biāo)。因此,在哮喘兒童中檢測(cè)其維生素D水平具有重要的臨床意義。 支氣管哮喘屬IgE介導(dǎo)的Ⅰ型慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病,CD4+T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起重要的調(diào)控作用,根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子不同,分為Th1、Th2兩個(gè)亞群,目前認(rèn)為Thl/Th2細(xì)胞失衡是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)。越來越多的研究證實(shí)維生素D通過多種免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCS)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)等及其分泌的細(xì)胞因子的相互作用在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。有資料表明,維生素D缺乏可能導(dǎo)致Tregs功能下降,Thl和Th2之間的平衡被打破。Camargo等研究證實(shí)1,25-(OH)-VD抑制Thl細(xì)胞的分化,實(shí)驗(yàn)證明它在體外對(duì)于初始T細(xì)胞極化過程中(Th分化的初期更明顯)IL-4的產(chǎn)生有下調(diào)作用,對(duì)于Th2細(xì)胞分化及氣道嗜酸性粒細(xì)胞也有著很好的抑制作用。Topilski等建立了雞卵白蛋白(Ovalbumin, OVA)鼠哮喘模型,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在哮喘誘發(fā)的最初階段或Th2細(xì)胞分化完成階段給予1,25-(OH)-VD顯著地抑制了氣道炎癥反應(yīng)和降低了支氣管肺泡灌洗液中IL-4的水平。1,25-(OH)-VD可抑制效應(yīng)性T細(xì)胞遷移,使其不能順利到達(dá)其發(fā)揮效應(yīng)的炎癥部位。因而1,25-(OH)-VD對(duì)哮喘的影響機(jī)制可能包括下調(diào)IL-4和阻斷效應(yīng)T細(xì)胞遷移這兩個(gè)方面。Pichler等發(fā)現(xiàn)在人類臍血單個(gè)核細(xì)胞中維生素D不僅抑制由IL-12介導(dǎo)的IFN-γ產(chǎn)生,同時(shí)也抑制了IL-4及由IL-4介導(dǎo)的IL-13的產(chǎn)生；但也有相反的證據(jù),Aheu等對(duì)相當(dāng)于人類預(yù)防佝僂病劑量的1,25-(OH)-VD與哮喘發(fā)病間的關(guān)系進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以促進(jìn)抗原特異性T淋巴細(xì)胞的增殖,上調(diào)IL-4及IL-13等Th2型細(xì)胞因子的分泌,增加IgE的分泌。維生素D對(duì)Th2分化的作用及其具體機(jī)制如何,有待于更多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。 血清維生素D水平與日照時(shí)間、地理位置、飲食等因素有關(guān),如紫外線強(qiáng)度及量適中促進(jìn)維生素D吸收,海拔高的地方較海拔低的地方更易發(fā)生維生素D不足與缺乏等。除此以外,血清維生素D水平還與遺傳因素密切相關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)了大量的與維生素D代謝及作用途徑中相關(guān)的基因多態(tài)性,如細(xì)胞色素P4502R1(CYP2R1)基因、維生素D (VDR)基因、GC-球蛋白(GC)基因、細(xì)胞色素P45024A1(CYP24A1)基因等的突變可導(dǎo)致維生素D水平的異常。目前研究最多的是CYP2R1基因、VDR基因。 自1994年Morrison首次報(bào)道VDR基因多態(tài)性與骨密度的關(guān)系以來,對(duì)VDR基因多態(tài)性與糖尿病、結(jié)核、骨代謝、生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)性的研究,一直是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。VDR是維生素D生物活性形式1,25-(OH)-VD發(fā)生作用的主要受體,VDR基因于1988年被克隆出來,其定位于12q12-q14,長(zhǎng)度為60-70kb,包括9個(gè)編碼的外顯子,共編碼427個(gè)氨基酸,有多項(xiàng)研究顯示VDR基因是觀察哮喘基因非常好的候選者,其多態(tài)性與兒童和成人哮喘的發(fā)生具有相關(guān)性。VDR基因有5個(gè)常見的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphisms, SNPs)分別是FokI(rs2228570)、BsmI (rs1544410)、Tru9I(rs757343)、ApaI(rs7975232)和TaqI (rs731236),分別位于第2外顯子、第8內(nèi)含子和第9外顯子,及在3’端下游區(qū)域的poly-A多態(tài)性。rs2228570(FokI)位于第2外顯子,在VDR基因的起始密碼子上為T→C變異形成的。導(dǎo)致編碼氨基酸密碼子427ATG→ACG突變,使得翻譯起始位點(diǎn)位于3個(gè)密碼子以后,即翻譯的蛋白質(zhì)少3個(gè)氨基酸,為424個(gè)氨基酸,轉(zhuǎn)錄活性大大增強(qiáng)；rs7975232(ApaI)位于VDR基因第8個(gè)內(nèi)含子,由于G→T突變,導(dǎo)致胸腺嘧啶突變?yōu)轼B嘌呤；rs1544410(BsmI)則由于G→A突變,其多態(tài)性雖不影響VDR的氨基酸序列,但蛋白質(zhì)的合成受mRNA3'末端非翻譯區(qū)的調(diào)控,rs1544410和rs7975232的多態(tài)位點(diǎn)正位于該區(qū)域,其堿基的改變影響了mRNA的穩(wěn)定性,從而影響了VDR的表達(dá)；rs731236(TaqI)多態(tài)位點(diǎn)則是位于VDR的第9外顯子,327ATT→ATC突變,其多態(tài)性是由無義突變引起,雖不會(huì)使VDR的氨基酸序列改變,但可能會(huì)導(dǎo)致mRNA的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄效率的改變,也會(huì)影響到VDR的表達(dá)；rs757343(Tru9I)位點(diǎn)也位于VDR基因第8個(gè)內(nèi)含子,其發(fā)生G→A突變,2000年由法國Ye等首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道,Zajickova等2003年再次證明了此位點(diǎn)的存在,多個(gè)研究表明BsmI、ApaI、TaqI、Tru9I這四個(gè)位點(diǎn)存在著連鎖不平衡(Linkage disequilibrium, LD),尤其是BsmI和TaqI之間。BsmI還與位于3’非翻譯區(qū)的poly(A)存在強(qiáng)烈連鎖。目前研究顯示VDR的SNP存在改變VDR蛋白的表達(dá)或在功能上的改變影響了維生素D活性,另外,由于VDR許多目的基因是通過一個(gè)經(jīng)典的內(nèi)分泌途徑來調(diào)控維生素D的代謝,因此VDR蛋白分子或其功能上的任何改變都可能影響維生素D的代謝,從而促成哮喘的發(fā)生。 近年來,VDR基因多態(tài)性在佝僂病、癌癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松等疾病已被廣泛報(bào)告,與哮喘的關(guān)系也越來越引起大家的關(guān)注。Poon AH等的兩項(xiàng)以北美家庭為研究對(duì)象的研究中發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)位點(diǎn)與哮喘的具有相關(guān)性,rs2228570(FokI)的存在導(dǎo)致第2外顯子編碼氨基酸密碼子427ATG→ACG突變,影響了VDR轉(zhuǎn)錄活性；國內(nèi),Aaadi、Fang、Li等的三項(xiàng)針對(duì)VDR基因常見的多態(tài)位點(diǎn)與哮喘的關(guān)聯(lián)研究中未有陽性發(fā)現(xiàn)；最近一項(xiàng)來自法國224個(gè)家庭的951個(gè)哮喘兒童的研究,雖然在VDR基因中發(fā)現(xiàn)了13種單核苷酸多態(tài)性(包括FokI、 BsmI、 TaqI),但是其與哮喘發(fā)生之間的聯(lián)系卻不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而一項(xiàng)在突尼斯兒童對(duì)VDR基因的多態(tài)性研究中發(fā)現(xiàn),rs2228570(FokI)、rs1544410(BsmI)、rs731236(TaqI)在哮喘組與正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,增加了兒童發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)性,而對(duì)于rs7975232(ApaI)未發(fā)現(xiàn)其與哮喘有相.關(guān),該研究還發(fā)現(xiàn)BsmI-ApaI-TaqI存在強(qiáng)烈的連鎖不平衡,可能影響mRNA的表達(dá)和穩(wěn)定性,改變VDR基因翻譯效率及VDR蛋白的表達(dá),從而改變了哮喘患兒的表型。上述研究結(jié)果不一致,可能是因?yàn)榛虻漠愘|(zhì)性和環(huán)境不同所造成。不同人群SNP的分布頻率不同,同時(shí)哮喘是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病,許多基因錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用及累積效應(yīng),使得遺傳存在著差異,哮喘的易感性還與環(huán)境因素有關(guān),如吸煙(被動(dòng)或主動(dòng))、空氣中粉塵、寵物、職業(yè)暴露等,這些均可影響實(shí)驗(yàn)最終的結(jié)果。目前國內(nèi)外對(duì)于rs2228570(FokI)、rs7975232(Apal). rs1544410(BsmI)、rs731236(TaqI)、rs757343(Tru9I)基因突變與兒童支氣管哮喘的相關(guān)性研究報(bào)道較少。 二.研究目的 本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)哮喘患兒血清中血清25羥基維生素D水平和各T細(xì)胞亞群代表性細(xì)胞因子的檢測(cè),以及哮喘兒童維生素D受體基因多態(tài)性分析,擬探討25-(OH)-VD.Thl/Th2在哮喘發(fā)病中的作用,分析哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制,為哮喘的免疫學(xué)治療方法及其遺傳易感性的篩選提供一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 三.材料與方法 1、研究對(duì)象及分組 1.1哮喘組2012年3月-2013年6月于本院門診隨診的40例哮喘患兒(臨床緩解期),男22例,女18例,年齡6個(gè)月-3歲,平均(1.91±0.61)歲。其納入標(biāo)準(zhǔn)均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)發(fā)作喘息、咳嗽、氣促、胸悶,多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理或化學(xué)性刺激、呼吸道感染以及運(yùn)動(dòng)等有關(guān),常在夜間和(或)清晨發(fā)作或加劇。(2)發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性,以呼氣相為主的哮鳴音,呼氣相延長(zhǎng)。(3)上述癥狀和體征經(jīng)抗哮喘治療有效或自行緩解。(4)除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。入組前一周均無使用激素及急性感染病史。 1.2對(duì)照組：2012年3月-2013年6月于本院健康體檢兒童40例,男21例,女19例;年齡6個(gè)月-3歲,平均(1.85±0.59)歲。均無過敏性疾病病史,入組前一周均無使用激素及急性感染病史。 1.3所有研究對(duì)象均為漢族,在深圳生活的兒童。 1.4兩組兒童組間性別、年齡差異、維生素D的使用情況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,家長(zhǎng)均知情同意參加該項(xiàng)研究。 2、標(biāo)本采集 兩組兒童均于清晨空腹留取外周靜脈血3ml,其中1ml,于室溫(20～25℃)放置60min,2000r／min離心l0min,制備血清,-70℃冰箱凍存?zhèn)錂z。另外2ml,提取全基因組DNA,-20℃冰箱凍存?zhèn)錂z。 3、血清25-(OH)-VD、IL-4、IL-5.IFN-γ的測(cè)定 3.1采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗(yàn)測(cè)定血清25-(OH)-VD、IL-4、IL-5.IFN-γ水平。所有的檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。 4、VDR多態(tài)位點(diǎn)rs2228570(FokI)、rs7975232(ApaI)、rs1544410(BsmI)、 rs731236(TaqI)、rs757343(Tru9I)的檢測(cè) 4.1采用PCR擴(kuò)增結(jié)合DNA直接測(cè)序法探測(cè)VDR基因有無多態(tài)位點(diǎn)rs2228570、 rs7975232. rs1544410、rs731236、rs757343存在 4.1.1采用苯酚/氯仿提取法提取全基因組DNA。 4.1.2設(shè)計(jì)涵蓋VDR多態(tài)位點(diǎn)rs2228570、rs7975232、rs1544410、rs731236、rs757343的特異引物。 4.1.3擴(kuò)增目的基因。 4.1.4基因測(cè)序及序列比對(duì)分析 3、數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用x±s表示,根據(jù)方差齊性結(jié)果,組間采用兩獨(dú)立樣本t或t’檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 四.結(jié)果 1、血清25-(OH)-VD、IL-4、IL-5、IFN-γ的測(cè)定結(jié)果 1.1哮喘組與正常對(duì)照組比較,25-(OH)-VD水平均低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7..498,P0.001)。 1.2哮喘組與正常對(duì)照組比較,IL-4水平均高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.03,P0.001)。 -1.3哮喘組與正常對(duì)照組比較,IL-5水平均高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.7,P0.001)。 1.4哮喘組與正常對(duì)照組比較,IFN-γ水平均低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.4,P0.001)。 2、VDR多態(tài)位點(diǎn)rs2228570、rs7975232、rs1544410、rs731236、rs757343的檢測(cè) 2.1VDR基因序列rs2228570(FokI)基因型分為野生型TT,突變型TC、CC,在哮喘組和對(duì)照組內(nèi)均檢測(cè)到這三種基因型,但在兩組內(nèi)的分布無明顯的差別(x2=0.854,P=0.652),等位基因T、C在兩組中的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.948,P=0.330),其OR和95%可信區(qū)間CI分別為0.824(0.556-1.220)和1.130(0.882-1.448)。 2.2VDR基因序列rs7975232(ApaI)基因型分為野生型GG,突變型GT、TT,在哮喘組和對(duì)照組內(nèi)未檢測(cè)到突變型TT,基因型GG、GT在兩組內(nèi)的分布有明顯的差異(x2=7.218, P=0.007), GG、 GT基因型0R和95%可信區(qū)間(CI)分別為1.923(1.158-3.193)和0.556(0.353-0.875)。 2.3VDR基因序列rs731236(TaqI)基因型分為野生型TT,突變型TC、CC,在哮喘組和對(duì)照組內(nèi)未檢測(cè)到突變型CC,基因型TT、TC在兩組內(nèi)的分布有明顯的差異(x2=8.455,P=O.004),TT、TC基因型OR和95%可信區(qū)間(CI)分別為2.00(1.212-3.301)和0.519(0.323-0.833)。 2.4VDR基因序列rs11574114(本研究發(fā)現(xiàn)的多態(tài)位點(diǎn))基因型分為野生型GG,突變型GC、CC,在哮喘組和對(duì)照組內(nèi)均檢測(cè)到這三種基因型,在兩組內(nèi)的分布有明顯的差異(x2=7.632,P=0.022),等位基因G、C的0R和95%可信區(qū)間(CI)分別為0.661(0.510-0.875)和1.952(1.276-2.986)。 2.5VDR基因序列rs1544410(Bsm I)基因型分為野生型GG,突變型GA、AA,在哮喘組和對(duì)照組內(nèi)未檢測(cè)到突變型從,基因型GG、GA在兩組內(nèi)的分布有明顯的差異(X2=7.366, P=0.007), GG, GA基因型OR和95%可信區(qū)間(CI)分別為0.586(0.390-0.881)和2.091(1.183-3.695)。 2.6VDR基因序列rs757343(Tru9I)基因型分為野生型GG,突變型GA、AA,在’哮喘組和對(duì)照組內(nèi)均檢測(cè)到這三種基因型,在兩組內(nèi)的分布有明顯的差異(x2=6.651,P=0.036),等位基因G、A的OR和95%可信區(qū)間(CI)分別為0.684(0.525-0.891)和1.783(1.188-2.675)。 五.結(jié)論 本課題采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、PCR擴(kuò)增、基因測(cè)序等技術(shù)研究了血清25-(OH)-VD、IL-4、IL-5、IFN-γ在哮喘發(fā)病中的作用以及VDR基因多態(tài)性與兒童哮喘的相關(guān)性。通過研究我們得到以下結(jié)論： 1、哮喘患兒血清25-(OH)-VD濃度降低,提示我們哮喘患兒可能存在血清25-(OH)-VD不足或缺乏,血清25-(OH)-VD可能在哮喘發(fā)病中發(fā)揮作用。 2、VDR基因多態(tài)位點(diǎn)rs7975232、rs1544410、rs731236、rs11574114、 rs757343基因型及等位基因分布在兩組間存在差異,其多態(tài)性可能與哮喘發(fā)病相關(guān)；VDR多態(tài)位點(diǎn)rs2228570基因型分布在兩組間不存在差異,其多態(tài)性可能與哮喘不相關(guān)。 3、哮喘患兒血清中IL-4、IL-5表達(dá)升高,IFN-γ分泌下降,提示我們哮喘患兒可能存在T細(xì)胞亞群細(xì)胞因子失衡,即Thl細(xì)胞功能不足及Th2細(xì)胞功能亢進(jìn),Th1/Th2失衡可能在哮喘發(fā)病中發(fā)揮作用。
【關(guān)鍵詞】：哮喘 25-(OH)D3 IL-4 IL-5 IFN-γ 基因多態(tài)性 VDR rs2228570 FokI rs7975232 ApaI rs1544410 BsmI rs731236 TaqI rs11574114 rs757343 Tru9I
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R725.6
【目錄】：

• 摘要4-12
• ABSTRACT12-22
• 前言22-35
• 一、維生素D的生物學(xué)特性22-23
• 二、支氣管哮喘與免疫調(diào)節(jié)23-24
• 三、維生素D與機(jī)體免疫24-26
• 四、維生素D與哮喘26-27
• 五、維生素D基因多態(tài)性在哮喘中的研究現(xiàn)狀27-30
• 六、本研究的依據(jù)及內(nèi)容30
• 參考文獻(xiàn)30-35
• 實(shí)驗(yàn)技術(shù)路線35-36
• 材料與方法36-43
• 一、主要試劑36-37
• 二、主要溶液配制37-38
• 三、主要儀器38
• 四、實(shí)驗(yàn)方法步驟38-43
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果43-50
• 討論50-59
• 一、維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用50-52
• 二、血清維生素D水平與哮喘的關(guān)系52-54
• 三、維生素D基因與哮喘的相關(guān)性54-59
• 結(jié)論59-60
• 不足與展望60-61
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 英文縮略詞表66-67
• 成果67-68
• 綜述68-76
• 參考文獻(xiàn)72-76
• 致謝76-77

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

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2 徐金瑞;納小菲;楊易;;寧夏漢族人群VDR基因4個(gè)SNPs位點(diǎn)基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性分析[J];吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2012年05期

3 欒斌;王亞哲;張艷麗;谷惠茹;李彥玲;趙杰;;1,25-(OH)_2D_3對(duì)哮喘小鼠肺內(nèi)TIM-4表達(dá)的影響[J];中國當(dāng)代兒科雜志;2013年01期

4 安淑華;王艷艷;宋慶;史玲艾;趙清娟;李金英;鄭博娟;王寧;王萌萌;;兒童哮喘相關(guān)因素Logistic回歸分析[J];臨床兒科雜志;2010年05期

5 陳凌燕;周小建;李霞;李臻;洪建國;;孕期哺乳期大鼠補(bǔ)充維生素D_3對(duì)子代大鼠哮喘模型肺組織維生素D受體表達(dá)的影響[J];臨床兒科雜志;2012年05期

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7 李飛;高金明;;維生素D、維生素D受體與支氣管哮喘[J];中華哮喘雜志(電子版);2010年01期

本文編號(hào)：716884