發(fā)布時間：2017-08-16 00:17

  本文關(guān)鍵詞：硼替佐米在肺動脈高壓大鼠模型中的實驗性及機制性研究

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【摘要】：背景與目的先天性心臟缺陷引起的肺動脈高壓(pulmonary arterial hyper-tension, PAH)是臨床常見疾病,以持續(xù)增高的肺動脈壓并最終導(dǎo)致患兒右心衰竭和過早死亡為特點。肺動脈高壓最基本的病理特征是肺小動脈血管重構(gòu),主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞功能紊亂,平滑肌細胞增殖和凋亡失衡及細胞外基質(zhì)過度沉積等。近年來的研究表明硼替佐米(bortezomib, velcade, PS-341)可以遏制或者部分改善高肺血流性肺動脈高壓引起的肺小動脈血管重構(gòu),但具體的機制仍未完全清楚。因此我們從基因和分子水平進行深入的研究,闡明肺動脈高壓發(fā)病的具體機制,為臨床治療肺動脈高壓提供理論依據(jù),并進一步尋求根治肺動脈高壓的有效方法 在本研究中,我們認為肺動脈高壓的形成機制涉及多種因子,比如核因子kappa B(nuclear factor-KB、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta-β, TGF-β1)/Smads (drosophila mothers against decapentaplegic protein)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等。我們的目的是觀察硼替佐米是否可以改善高肺血流性肺動脈高壓大鼠模型的肺小動脈血管重構(gòu)及其引起的肺臟和心臟的損傷,并進一步探討NF-KB,TGF-β1/Smads及VEGF信號通路在硼替佐米影響高肺血流性肺動脈高壓形成過程中的作用機制。 方法采用腹主動脈-下腔靜脈造瘺術(shù)(aorto-caval shunt method, ACS)的方法建立高肺血流性肺動脈高壓大鼠模型。術(shù)后3天分別給予硼替佐米(50ugkg-1,2次／周,8周)或等體積的生理鹽水。至此48只Wistar大鼠隨機分為4組.(n=12/組)：Ⅰ：假手術(shù)組；Ⅱ：分流組；Ⅲ：分流+生理鹽水組；Ⅳ：分流+硼替佐米組。術(shù)之后第8周測量并計算心率(HR),中心靜脈壓(CVP),右心室收縮壓(RVSP),平均右心室壓(MRVP)及右心室肥厚指數(shù)(RVHI),并對右心室的損傷型度進行評估。采用HE及Massion染色法觀察肺動脈形態(tài)學(xué)改變,計算WT%及WA%。采用免疫組化法、Western Blot法檢測肺組織中NF-κB, I-κBα, TGFβ1, Smad2/3和VEGF的蛋白表達,實時熒光定量PCR (RT-PCR)分析法檢測各組大鼠肺組織中Ubiquitin (Ub), TGF-β1, Smad2, Smad3和VEGF的nRNA表達水平。 結(jié)果與假手術(shù)組相比,分流組及分流+生理鹽水組的大鼠肺小動脈管壁明顯增厚、官腔狹窄,甚至閉塞,RVSP、MRVP、RVHI及WT%、WA%增高(P＜0.05)。與此同時,免疫組化、Western Blot和RT-PCR檢測結(jié)果顯示肺組織中Ub、 NF-κB、TGF-β1、Smad2、Smad3和VEGF的表達增強(P＜0.05),而I-κBα表達減弱。與分流組相比,硼替佐米明顯改善了大鼠的血流動力學(xué)指標,減輕了大鼠右心室的損傷程度(P＜0.05),顯著下調(diào)了Ub、NF-κB、TGF-β1、Smad2、Smad3和VEGF的表達(P＜0.05),同時上調(diào)1-kBα的表達水平(P＜0.05)。 結(jié)論本研究的結(jié)果顯示硼替佐米可能通過調(diào)控NF-κB和TGF-β1/Smads信號通路,并影響VEGF的表達,從而明顯的改善高肺血流性肺動脈高壓的血管重構(gòu)及其引起的肺部、心臟的損傷。
【關(guān)鍵詞】：肺動脈高壓 硼替佐米 NF-κB TGF-β1 VEGF
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R725.4;R-332
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 英文~.寫及符號說明10-11
• 前言11-14
• 材料與方法14-26
• 結(jié)果26-30
• 討論30-37
• 結(jié)論37-38
• 附圖表38-44
• 參考文獻44-53
• 致謝53-54
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄54-55
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表55

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 李波;何巍;;肺動脈高壓動物模型的理論研究及其制備特點[J];中國組織工程研究與臨床康復(fù);2010年11期

2 蘭洋,周欽,吳兆龍;NF-κB involved in transcription enhancement of TGF-β1 induced by Ox-LDL in rat mesangial cells[J];Chinese Medical Journal;2004年02期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 于曉曉;高血流肺血管重建中內(nèi)皮細胞NF-κB的活性研究[D];山東大學(xué);2010年

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本文編號：680587