【摘要】：背景:哮喘是兒童時期常見的呼吸道慢性疾病,病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,遺傳因素與過敏原暴露、感染等環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致患病。作為一種多基因遺傳性疾病,目前哮喘的候選基因超過200個。文獻(xiàn)報道解整合素-金屬蛋白酶33 (A disintegrin and metalloproteinase 33, ADAM33)、白三烯途徑、β2腎上腺素受體(Beta-2 adrenergic receptor, ADRB2)基因多態(tài)性(SNPs)與哮喘發(fā)病相關(guān)。 目的:檢測ADAM33、白三烯途徑、ADRB2基因多態(tài)性,探討以上基因的多態(tài)性與兒童哮喘易感性、臨床表型及肺功能參數(shù)是否相關(guān)。 方法:根據(jù)已有文獻(xiàn)報道,選擇位于ADAM33基因上11個SNPs,白三烯途徑4個SNPs和ADRB2基因上2個SNPs。共計308名哮喘患兒,251名正常對照組兒童納入本研究,年齡均在5歲以上。1采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF)進(jìn)行基因分型。通過皮膚點(diǎn)刺試驗(Skin prick test, SPT)檢測常見過敏原。哮喘組患兒均進(jìn)行肺功能檢測及激發(fā)試驗。本實(shí)驗中檢驗水準(zhǔn)α=0.017。 結(jié)果:位于ADAM33基因的SNP V_2 (rs3918400),其T等位基因在哮喘組和正常對照組的分布有差異,分布頻率分別是0.136和0.093,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。V_2位點(diǎn)基因型CC、CT、TT在哮喘組分布頻率分別是73.8%、25.2%、1%;在正常對照組分布頻率分別是83.3%、14.6%、2%,P值為0.007,有顯著性差異。其野生型純合子CC在哮喘組的分布頻率是73.8%,低于在正常對照組的分布頻率83.3% (P=0.008)。除該位點(diǎn)外,尚未發(fā)現(xiàn)其他SNPs等位堿基、基因型分布在哮喘組和正常對照組有統(tǒng)計學(xué)差異。 多態(tài)位點(diǎn)V_2 TT型的發(fā)病年齡為1.33±0.58歲,顯著早于CC型3.72±2.67歲和CT型4.83±3.1歲。同時,該位點(diǎn)突變基因雜合子/純合子CT/TT具有陽性家族史的哮喘患兒有20例(44.4%),而無陽性家族史哮喘患兒有36例(27.3%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002, OR=2.933, 95%CI: 1.466-5.871)。V_4 (rs2787094)突變型純合子CC型FEV1 (%pred) (Percentage of predicted FEV1)水平是95.91±19.57,顯著高于野生型雜合子GC、純合子GG (分別是89.74±20.92和84.45±20.4),P值為0.007。其余SNPs各基因型與哮喘患兒的性別、年齡、初發(fā)年齡、FEV1 (%pred)水平、LogPC20均無明顯差異。 結(jié)論:位于ADAM33基因內(nèi)的SNP V_2與兒童哮喘易感性相關(guān),攜帶有該位點(diǎn)突變型堿基T的哮喘患兒有較高的哮喘陽性家族史,可能早期發(fā)病。 背景:哮喘的長期維持治療主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids, ICS)、長效β2受體激動劑(Long-actingβ2-adrenoceptor agonist, LABA)、ICS加LABA聯(lián)合療法、白三烯受體拮抗劑(Leukotriene receptor antagonist, LTRA)。白三烯途徑基因多態(tài)性會影響半胱氨酰白三烯的表達(dá)量,進(jìn)而影響白三烯調(diào)節(jié)劑的臨床療效,而腎上腺素β2受體(ADRB2)基因多態(tài)性也與β2受體激動劑療效相關(guān)。 目的:探討ADAM33、白三烯途徑和ADRB2基因多態(tài)性與兒童哮喘ICS聯(lián)合LABA治療療效是否相關(guān)。 方法:對125例哮喘患兒檢測了ADAM33、白三烯途徑和ADRB2基因上的17個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs),其中接受12周后肺功能隨訪患兒100例。采用FEV1和PC20的改善值來判定ICS聯(lián)合LABA的療效。本實(shí)驗中檢驗水準(zhǔn)α=0.017。 結(jié)果:100例哮喘患兒接受ICS聯(lián)合LABA治療12周后FEV1 (%pred) (Percentage of predicted FEV1)平均水平為97.49±13.98,顯著高于治療前水平86.12±18.41,P0.001;患兒AHR也明顯緩解,治療前后LogPC20分別是0.34±0.52和0.59±0.52,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。 FEV1的改善與ADAM33、白三烯途徑和ADRB2基因多態(tài)性無關(guān)。 在所檢測的17個SNPs中,位于LTC4S基因的多態(tài)位點(diǎn)rs730012與哮喘患兒氣道高反應(yīng)性(Airway hyperresponsiveness, AHR)持續(xù)相關(guān)。AC/CC型ΔLogPC20 (LogPC20改善值)為0.49±0.42,顯著高于AA型0.12±0.56 (P=0.004)。相較于突變堿基,野生型純合子AA型AHR不易緩解(P0.001, OR=5.035, 95%CI: 2.001-12.665),且更易發(fā)生中重度持續(xù)(P=0.014, OR=3.8, 95%CI: 1.274-11.336)。 結(jié)論:ICS聯(lián)合LABA治療12周后,有利于肺功能恢復(fù),降低AHR; SNP rs730012與ICS聯(lián)合LABA治療后AHR改善有關(guān),但須進(jìn)一步實(shí)驗證明后以便指導(dǎo)臨床應(yīng)用。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R725.6
【文章目錄】：
英漢縮略語名詞對照
摘要
ABSTRACT
第一部分 ADAM33、白三烯途徑、ADRB2 基因多態(tài)性與兒童哮喘易感性及臨床表型研究
    前言
    1 材料與方法
    2 結(jié)果
    3 討論
第二部分 ADAM33、白三烯途徑、ADRB2 基因多態(tài)性與兒童哮喘 ICS 聯(lián)合LABA 治療療效研究
    前言
    1 材料與方法
    2 結(jié)果
    3 討論
參考文獻(xiàn)
全文小結(jié)
文獻(xiàn)綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀碩士期間發(fā)表論文

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 全國兒科哮喘協(xié)作組;2000年與1990年兒童支氣管哮喘患病率的調(diào)查比較[J];中華結(jié)核和呼吸雜志;2004年02期

本文編號：2870439