背景:膿毒癥是人體對(duì)感染的壓倒性和危及生命的反應(yīng),可導(dǎo)致組織損傷、器官衰竭和死亡。全球估計(jì)每年有3150萬(wàn)膿毒癥和1940萬(wàn)嚴(yán)重膿毒癥病例,可能有530萬(wàn)人死亡。兒童膿毒癥患病率逐年上升,與成人相當(dāng),多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)PICU病區(qū)兒童膿毒癥患病率平均為8.2%,死亡率在5%到40%之間,兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)約25%的死亡與嚴(yán)重感染有關(guān),病死率高達(dá)17%。盡管近年對(duì)膿毒癥的發(fā)病原因、疾病轉(zhuǎn)歸機(jī)制、臨床癥狀和體征特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)不斷提高、各種治療和支持技術(shù)不斷進(jìn)步,但到目前為止,膿毒癥的形成加重機(jī)制仍不明確,特異有效的治療手段有限,未能控制疾病加重甚至死亡的過(guò)程,病死率仍高達(dá)30%~70%。炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂是膿毒癥的主要病理生理過(guò)程,與疾病的發(fā)生和發(fā)展直接相關(guān),促炎因子和抗炎因子交互抗衡是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵所在。促炎因子的大量釋放引發(fā)機(jī)體炎癥風(fēng)暴,抗炎因子釋放和淋巴細(xì)胞凋亡造成免疫系統(tǒng)疲憊,發(fā)生免疫抑制或無(wú)能。ω-3多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),主要存在于海洋生物(包括魚油)產(chǎn)品中,除了可以為機(jī)體提供能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),還具有抗血栓、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)脂肪代謝、調(diào)節(jié)基因表達(dá)等作用,應(yīng)用于膿毒癥疾病,可能起到抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫、改善細(xì)胞免疫功能的作用,進(jìn)而有助于控制感染,改善預(yù)后。目前,ω-3多不飽和脂肪酸在膿毒癥中治療效應(yīng)已得到越來(lái)越多的關(guān)注,但治療效果不一致,還存在許多問(wèn)題,如時(shí)機(jī)選擇、量效關(guān)系及臨床應(yīng)用療程等,期待進(jìn)一步的研究。第一部分:ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)膿毒癥大鼠淋巴細(xì)胞凋亡率和炎癥因子的影響目的探討ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)膿毒癥大鼠血清炎癥因子和胸腺與脾臟淋巴細(xì)胞凋亡的影響。方法將80只7~8周齡雌性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)分成ω-3PUFAs低劑量治療組(每日0.1g/kg,n=8)、ω-3PUFAs中劑量治療組(每日0.2g/kg,n=8)、ω-3PUFAs高劑量治療組(每日0.3g/kg,n=8)、模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組(每日0.1g/kg,n=8)。采用盲腸結(jié)扎穿孔法建立膿毒癥大鼠模型,造模后各治療組分別給予脂肪乳劑和不同劑量ω-3PUFAs葡萄糖稀釋液尾靜脈注射給藥,模型組予等量葡萄糖注射液尾靜脈注射。按處死時(shí)間將各組大鼠隨機(jī)分為24h和72h兩個(gè)亞組,每組8只大鼠。采用蘇木精-伊紅染色觀察各組大鼠胸腺和脾臟的病理改變;采用TUNEL檢測(cè)各組大鼠脾臟和胸腺淋巴細(xì)胞凋亡率;采用ELISA檢測(cè)血清炎癥因子的水平。結(jié)果盲腸結(jié)扎穿孔法術(shù)后,大鼠出現(xiàn)精神倦怠、活動(dòng)減少、寒戰(zhàn)蜷縮、腹脹、眼角分泌物增多、豎毛以及低體溫等表現(xiàn),處死后發(fā)現(xiàn)大鼠空腸腸管脹氣,腹腔有較多血性積液,盲腸出現(xiàn)腫脹壞死、發(fā)黑、黏連等表現(xiàn)。不同劑量ω-3PUFAs組大鼠胸腺小葉結(jié)構(gòu)完整,皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰,模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組皮髓質(zhì)界限不清,淋巴細(xì)胞明顯減少;ω-3PUFAs組脾臟紅髓和白髓結(jié)構(gòu)尚能保持,可見(jiàn)脾小結(jié)存在,而模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組紅髓和白髓結(jié)構(gòu)紊亂,脾小結(jié)明顯縮小或消失。各劑量ω-3PUFAs治療組24h IL-6、IL-8和72h TNF-a、IL-6水平均較模型組、傳統(tǒng)脂肪乳劑組顯著降低(P0.01);ω-3PUFAs 0.2g/kg中劑量治療組血清炎性介質(zhì)TNF-a、IL-6、IL-8水平均較模型組、傳統(tǒng)脂肪乳劑組顯著降低(P0.01);ω-3PUFAs 0.3g/kg高劑量治療組血清炎性介質(zhì)TNF-a、IL-6、IL-8、IL-10水平均較模型組、傳統(tǒng)脂肪乳劑組顯著降低(P0.01);ω-3PUFAs 0.3g/kg高劑量治療組大鼠24h、72h TNF-a和IL-6水平較ω-3PUFAs 0.1g/kg低劑量治療組顯著降低(P0.01);24hω-3PUFAs 0.2g/kg中劑量治療組、ω-3PUFAs 0.3g/kg高劑量IL-8水平較ω-3PUFAs 0.1g/kg低劑量治療組顯著降低、ω-3PUFAs 0.3g/kg高劑量治療組較ω-3PUFAs 0.2g/kg中劑量治療組顯著降低(P0.01);不同劑量ω-3PUFAs組24h和72h胸腺和脾臟淋巴細(xì)胞凋亡率均較模型組、傳統(tǒng)脂肪乳劑組顯著降低(P0.01),并且ω-3PUFAs 0.3g/kg高劑量治療組24h和72h脾臟淋巴細(xì)胞凋亡率均較ω-3PUFAs 0.1g/kg低劑量治療組顯著降低(P0.05或P0.01)。結(jié)論ω-3多不飽和脂肪酸有減輕膿毒癥大鼠血清炎癥因子和胸腺與脾臟淋巴細(xì)胞凋亡的作用且呈與劑量效應(yīng),高劑量ω-3PUFAs(0.3g/kg)治療組效果最佳。第二部分:ω-3多不飽和脂肪酸治療膿毒癥患兒的臨床效果目的觀察ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)膿毒癥患兒感染、血液動(dòng)力學(xué)、氧合、肝腎功能、心肌損害和心功能、乳酸清除率、病情危重度及炎癥因子指標(biāo)的影響。方法根據(jù)兒科膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2014年6月~2018年5月收治我科的膿毒癥患兒87例并按隨機(jī)數(shù)字法分為2組,即對(duì)照組45例和ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3polyunsaturated fatty acids,ω-3PUFAs)治療組42例。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上在患兒入院6小時(shí)內(nèi)同時(shí)應(yīng)用普通脂肪乳劑(intralipid,20%脂肪乳)5ml/kg.d,ω-3PUFAs組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用多種油脂脂肪乳(魚油,商品名合文)5ml/kg.d,所有病例連續(xù)治療7天以上。兩組之間的比較:選取入院第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)和治療第7d的最差值分別進(jìn)行小兒危重病例評(píng)分(pediatric critical illness score,PCIS)和第三代兒童死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(pediatric risk of mortality III,PRISMⅢ);治療的0h和6h測(cè)定患兒乳酸水平,并計(jì)算早期乳酸清除率;治療前和治療7d后檢測(cè)患兒的感染指標(biāo)WBC、CRP、PCT;血流動(dòng)力學(xué)和氧合指標(biāo)MAP、Pa O2/Fi O2;肝腎功能指標(biāo)ALT、TBIL、ALB、Cr;心肌損害和心功能指標(biāo)CK-MB、Tn I、BNP;治療的0h、72h、7d測(cè)定患兒外周血炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10的活化水平。結(jié)果兩組患兒入院時(shí)的性別、年齡、體重、疾病種類、乳酸水平、小兒危重病例評(píng)分、PRISMⅢ評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);治療前兩組血常規(guī)、血流動(dòng)力學(xué)、氧合、肝腎功能、心肌損害和心功能指標(biāo),兩組之間進(jìn)行比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);治療至6h后ω-3PUFAs組乳酸顯著低于對(duì)照組(P0.05)、乳酸清除率顯著高于對(duì)照組(P0.01)。治療7d后感染指標(biāo)WBC、CRP、PCT兩組患者感染狀況均有所緩解,但ω-3PUFAs組患者的WBC、CRP、PCT水平均顯著低于對(duì)照組(P0.01);治療7d后血流動(dòng)力學(xué)、氧合指數(shù)、肝腎功能、心肌損害和心功能指標(biāo),兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);治療7d后兩組PRISMⅢ評(píng)分均有所下降、PCIS評(píng)分均有所升高,但ω-3PUFAs組PCIS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P0.01);ω-3PUFAs組和對(duì)照組膿毒癥期患兒在治療前,兩組TNF-a,IL-1β、IL-6、IL-10水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均0.05);而在治療72hω-3PUFAs組的炎癥指標(biāo)TNF-a水平要低于對(duì)照組(P0.05);治療7dω-3PUFAs組的炎癥指標(biāo)TNF-a(50.69±9.38)、IL-6(114.84±26.89)、IL-10(66.87±15.47)水平明顯低于對(duì)照組(P0.01或P0.05)。結(jié)論ω-3多不飽和脂肪酸輔助治療兒童膿毒癥有一定的臨床療效,其機(jī)制可能與減輕膿毒癥過(guò)程中的炎癥反應(yīng)有關(guān)。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R720.597
【部分圖文】：

23圖 1 各組大鼠脾臟 24h 和 72h 病理變化典型圖譜（蘇木精-伊紅染色，×模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組脾臟紅髓和白髓結(jié)構(gòu)紊亂，界限不清（紅色箭頭）小結(jié)明顯縮小甚至消失，淋巴細(xì)胞減少（黑色箭頭）；ω-3PUFAs 低劑量、量和高劑量治療組紅髓和白髓結(jié)構(gòu)較完整，脾小結(jié)存在（白色箭頭

24圖 2 各組大鼠胸腺 24h 和 72h 病理變化典型圖譜（×200） 模型組和傳統(tǒng)乳劑組胸腺小葉結(jié)構(gòu)欠完整，皮質(zhì)變薄，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清，淋巴細(xì)胞明顯（黑色箭頭）；ω-3PUFAs 低劑量、中劑量和高劑量治療組胸腺小葉結(jié)構(gòu)完皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰，淋巴細(xì)胞增多（白色箭頭）。

25圖 3 大鼠脾臟和胸腺淋巴細(xì)胞凋亡 TUNEL 典型圖譜（×400） 模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組脾臟紅髓和白髓結(jié)構(gòu)紊亂，界限不清(白色箭頭)，脾小結(jié)明顯縮小甚至消失(藍(lán)色箭頭)，淋巴細(xì)胞減少(黑色箭頭)；ω-3PUFAs 低劑量治療組紅髓和白髓結(jié)構(gòu)較完整，脾小結(jié)存在。模型組和傳統(tǒng)脂肪乳劑組胸腺小葉結(jié)構(gòu)較完整，但皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清，淋巴細(xì)胞明顯減少；ω-3PUFAs 低劑量治療組胸腺小葉結(jié)構(gòu)保持，且皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰。
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