背景 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(Retinopathy of prematurity，ROP)是早產(chǎn)嬰兒最主要的視力損害的原因。近年來，由于新生兒監(jiān)護技術的提高，存活的極低出生體重兒不斷增加，導致ROP的高危人群產(chǎn)生。多年來一直認為，氧療增加發(fā)生ROP的危險。然而，ROP也發(fā)生在嚴格限制用氧的早產(chǎn)兒。多種因素增加ROP的危險性，尤其是早產(chǎn)、低出生體重和ROP密切相關。其他一些包括敗血癥、顱內(nèi)出血、光暴露、輸血和機械通氣。1986-1987年美國一個多中心研究報道，出生體重1000g的早產(chǎn)兒81.6％發(fā)生ROP，出生體重1000-1250g的早產(chǎn)兒46.9％發(fā)生ROP。并且26周的早產(chǎn)兒容易發(fā)生嚴重ROP，并且隨胎齡減小，ROP愈嚴重。 自從氧療和ROP間的聯(lián)系確立，對氧在ROP的發(fā)病學上做了大量的研究。ROP發(fā)病在懷孕后的32-34周，跟分娩時間沒有關系，且表現(xiàn)為兩個不同的階段。在急性期，正常視網(wǎng)膜血管發(fā)生被宮外相對高氧環(huán)境所阻礙，導致血管閉塞和視網(wǎng)膜前一些部位的非血管化。繼發(fā)的缺氧導致第二階段慢性期，以血管和神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，動靜脈分支形成為特征，通常導致視網(wǎng)膜瘢痕形成和視力損害。 爭論在于，氧療時間的長短是否影響ROP的發(fā)生和嚴重程度。最近的研究表明，持續(xù)的補氧治療對已經(jīng)發(fā)生中度ROP的嬰兒并不能減少其進展到閾值病變的發(fā)生率，盡管大的氧飽和度的波動可影響ROP的發(fā)生和發(fā)展。在大鼠模型中，缺氧和氧波動都是缺血性增殖性視網(wǎng)膜病變的重要原因。由于脈絡膜循環(huán)的性質(zhì)決定其不能隨變化了的氧張力自動調(diào)節(jié)，氧水平的重要性就在于，在高氧條件下，雖然視網(wǎng)膜血管可以收縮，但是脈絡膜血管不能收縮，結果導致過量氧從脈絡膜循環(huán)遷移到視網(wǎng)膜循環(huán)，視網(wǎng)膜血管發(fā)生閉塞。 ROP也可以發(fā)生在發(fā)生在吸很少氧或不吸氧的的早產(chǎn)兒，現(xiàn)在仍不知道什么原因?qū)е逻M展到視網(wǎng)膜剝脫。 動物實驗，轉(zhuǎn)基因小鼠模型，非人類靈長目動物和細胞培養(yǎng)證實，細胞因子血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)在視網(wǎng)膜異常血管發(fā)育中占主要地位。在ROP病人玻璃體發(fā)現(xiàn)有較高水平的VEGF-A表達，并且在4期ROP病人視網(wǎng)膜下液也有表達。然而，VEGF-AmRNA在胚胎20周才開始表達，提示缺氧以外的因素也可促使VEGF-A的表達。 色素上皮衍生因子(PEDF)最初從培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色組上皮細胞分離而來，顯示親神經(jīng)活性，是一種最強的血管生成抑制物。PEDF在體外可抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，在眼可抑制血管生成，PEDF可抑制VEGF誘導的角膜新生血管形成和缺血誘導小鼠視網(wǎng)膜病變模型的病理性視網(wǎng)膜新生血管。PEDF通過促使血管內(nèi)皮細胞程序性死亡發(fā)揮其抗血管增殖作用。 第一部分早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管成熟度和ROP的發(fā)生 目的：研究早產(chǎn)兒出生時視網(wǎng)膜血管的范圍和其與ROP的關系。設計：前瞻性研究。方法：不同胎齡和出生體重的84個新生兒，在生后1周內(nèi)，擴瞳，用Retcam數(shù)碼照相機拍攝眼底照片，評價視網(wǎng)膜血管化的程度，以及與ROP發(fā)生的關系。分析母親和嬰兒因素對視網(wǎng)膜血管化的影響。結果在胎齡＜30周的12例早產(chǎn)兒中，11例視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟，在體重＜1500g的15例中，12例視網(wǎng)膜血管發(fā)育不成熟，在胎齡＞34周或體重＞2000g的新生兒，無1例視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟。在胎齡31-34周或出生體重1501-2000g的早產(chǎn)兒，視網(wǎng)膜血管化程度變異教大。視網(wǎng)膜血管化受胎齡(95％CI=1.57-261.728，P=0.021)和嬰兒生后48小時需氧(95％CI=0.017-0.685，P=0.018)影響。追蹤觀察，視網(wǎng)膜不成熟的早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的為62.5％(15／24)。結論在胎齡31-34周的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管化存在較大的變異性。母親和胎兒因素可能影響出生時視網(wǎng)膜的血管的范圍。不成熟的視網(wǎng)膜是發(fā)生ROP的根本原因。 第二部分早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變多因素分析 目的研究ROP的患病率及其高危因素，RetCamⅡ圖象是否適合用于ROP的診斷。方法2006。7-2007。2月，在北京軍區(qū)總醫(yī)院兒科研究所NICU住院，胎齡＜37周或胎齡37周但出生體重＜2500g的新生兒145例，同時采用RetCamⅡ數(shù)碼照相機和間接眼底鏡檢查行常規(guī)眼底檢查。根據(jù)ROP的國際分類標準進行ROP的診斷和分期。另外選擇20例足月兒作為對照。結果ROP在早產(chǎn)兒組的發(fā)病率為16.6％(24／145)，在足月兒對照組無ROP的發(fā)生。在出生體重≤1500g的早產(chǎn)兒中發(fā)病率為52.2％(12／23)，高于出生體重1501-2000g組(15.4％，10／65)和＞2000g組(3.5％，2／57)，差異有顯著性意義(x~2=28.2150，P=0.0000)；胎齡≤28周的早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生率(83.3％，5／6)高于28-32周組(31.0％，18／58)和＞32周組(1.2％，1／81)，差異有顯著性意義(x~2=41.9400，P=0.0000)。多個因素與ROP的發(fā)生有關，經(jīng)Logiste回歸分析，胎齡(B=-1.078，P=0.009)、輸血(B=2.878，P=0.003)和機械通氣(B=-5.26，P=0.014)跟ROP的發(fā)生有最高的相關性。沒有發(fā)現(xiàn)ROP發(fā)生和吸氧、產(chǎn)前使用激素和其他母親因素的關系。Retcam診斷ROP的特異性和敏感性分別為92.0％和100％。結論在早產(chǎn)兒，ROP有很高的發(fā)病率，早產(chǎn)和低出生體重是導致ROP的最主要原因，Retcam可以作為診斷ROP的金標準。 第三部分不同氧環(huán)境下新生大鼠視網(wǎng)膜VEGF和PEDF間的相互關系與血-視網(wǎng)膜屏障改變 目的研究不同氧濃度環(huán)境對新生大鼠氧視網(wǎng)膜病變新生血管的影響。研究血管內(nèi)皮生長因子和色素上皮衍生因子在視網(wǎng)膜血管形成中的作用，以及新生血管形成和血-視網(wǎng)膜屏障的改變的關系。方法新生大鼠生后即置于50％和45／12.5％的氧環(huán)境下14天。計數(shù)每張切片上突破內(nèi)界膜且與內(nèi)界膜有聯(lián)系的內(nèi)皮細胞核數(shù)，免疫組織化學檢測VEGF、PEDF在大鼠視網(wǎng)膜的表達。并在電鏡下觀察血-視網(wǎng)膜的超微結構。結果在暴露于45／12.5％氧環(huán)境下的大鼠，視網(wǎng)膜新生血管密度為92.62±23.45，持高氧組為14.23±12.86，對照組為12.96±10.58，VEGF陽性細胞率在45／12.5％氧環(huán)境組、持高氧組分別為57.89，4.98％，而對照組為13.20％，差異有顯著性意義(F=479.461，P=0.000)。離開暴露環(huán)境后0、2d的VEGF陽性細胞率在45／12.5％氧和持續(xù)50％氧組分別為57.89±2.84％、39.38±和34.98±4.80、27.80±4.05，(P均為0.000)PEDF在三組的表達無差異性(F=0.486，P=0.062：F=0.271，P=0.765)。因此，兩實驗組病理形態(tài)方面差異與視網(wǎng)膜的總VEGF水平相關，而總的PEDF水平在兩組間無明顯差異；血視網(wǎng)膜屏障在該條件下是沒有受損的。結論計數(shù)血管內(nèi)皮細胞核數(shù)可作為ROP大鼠模型新生血管定量方法。本研究顯示在鼠ROP模型性存在一個閾值，血氧小的波動就可觸發(fā)隨后不成比例的血管增長，后者伴隨比PEDF更強烈的VEGF的變化。如果這種變化同樣存在于，那就可以解釋胎齡、體重、臨床相似的早產(chǎn)兒，在相同給氧條件下的部分發(fā)生ROP，而部分不發(fā)生ROP。
【學位單位】：第一軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2007
【中圖分類】：R722.6;R774.1
【部分圖文】：

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管成熟度和ROP的發(fā)生3.氧氟沙星眼膏(迪可羅，沈陽市興齊制藥有限公司)4.Reteam數(shù)字視網(wǎng)膜照相機(美國 MassieLaboratories)(圖1)5.消毒酒精、小兒開瞼器、清潔奶嘴。 )))))纓 纓 纓孽 孽 群 群落 落落落落落落落落 落落 落 亥 亥 .....粼粼共翻事 事 事畜 畜 公卜卜‘ ‘‘枷奮終澎孔孔 孔鄉(xiāng)幾幾 黔 黔爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭 爭 爭 爭 爭鬃鬃 鬃 鬃鬃鬃鬃鬃鬃 {{{澄 澄 澄澄澄言 言參 參若 若若若若若若若若若若若若若若若若若 若 :::黯 黯黯 黯黯黯黯黯黯黯 )))粼 粼 粼粼摹娜 娜衡 衡鬢鬢鬢戮靴巍鑫鑫 ROp(1300)Lensp哭m砍講 ein熟爪5圖1一 1RetCam寬視野數(shù)字視網(wǎng)膜照相機 (F191一 1ReteamTM11digitalwild一 fieldpediatrieretinalimagingsystem)三、RetCam數(shù)字視網(wǎng)膜照相機檢查方法排除眼的先天性畸形、ROP和眼內(nèi)炎癥病人。所以病人均在NICU中檢查，以復方托毗卡胺眼藥水散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因眼藥水行眼結膜表面麻醉，置

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管成熟度和ROP的發(fā)生3.氧氟沙星眼膏(迪可羅，沈陽市興齊制藥有限公司)4.Reteam數(shù)字視網(wǎng)膜照相機(美國 MassieLaboratories)(圖1)5.消毒酒精、小兒開瞼器、清潔奶嘴。 )))))纓 纓 纓孽 孽 群 群落 落落落落落落落落 落落 落 亥 亥 .....粼粼共翻事 事 事畜 畜 公卜卜‘ ‘‘枷奮終澎孔孔 孔鄉(xiāng)幾幾 黔 黔爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭爭 爭 爭 爭 爭鬃鬃 鬃 鬃鬃鬃鬃鬃鬃 {{{澄 澄 澄澄澄言 言參 參若 若若若若若若若若若若若若若若若若若 若 :::黯 黯黯 黯黯黯黯黯黯黯 )))粼 粼 粼粼摹娜 娜衡 衡鬢鬢鬢戮靴巍鑫鑫 ROp(1300)Lensp哭m砍講 ein熟爪5圖1一 1RetCam寬視野數(shù)字視網(wǎng)膜照相機 (F191一 1ReteamTM11digitalwild一 fieldpediatrieretinalimagingsystem)三、RetCam數(shù)字視網(wǎng)膜照相機檢查方法排除眼的先天性畸形、ROP和眼內(nèi)炎癥病人。所以病人均在NICU中檢查，以復方托毗卡胺眼藥水散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因眼藥水行眼結膜表面麻醉，置

圖3一1正常視網(wǎng)膜HE染色x200倍 F193一 INomalretina(stainedwithHEX200)圖3一2視網(wǎng)膜新生血管HE染色x400Fig3一2視網(wǎng)膜組織學變化(卜)正常對照組大鼠視網(wǎng)膜組織排列整齊，各層次結構清晰。視細胞形態(tài)正常，
【參考文獻】

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本文編號：2849617