【摘要】：第一部分慢性乙型肝炎兒童HBe Ag血清學發(fā)生不同臨床轉(zhuǎn)歸的宿主免疫學特點目的:分析HBe Ag陽性慢性乙型肝炎兒童HBe Ag血清學發(fā)生不同臨床轉(zhuǎn)歸的免疫學特點,篩選與其相關的關鍵免疫學指標以區(qū)分出不同的HBe Ag臨床結(jié)局,為慢性乙型肝炎兒童的隨訪監(jiān)測、治療效果判斷提供新的視角。方法:納入15名HBe Ag陽性慢性乙型肝炎兒童,平均隨訪2.8年(范圍:0.7-6.2年)。研究結(jié)束時根據(jù)HBe Ag血清學的狀態(tài)將研究對象分為三組:自發(fā)性HBe Ag清除/轉(zhuǎn)換組(Group1,n=5)、持續(xù)性HBe Ag陽性組(Group2,n=5)和抗病毒藥物誘導的HBe Ag血清學轉(zhuǎn)換組(Group3,n=5)。收集血清檢測其肝功能、乙肝標志物及HBV-DNA載量等臨床指標并采用半定量芯片檢測IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、TGF-β、IL-10、IL-17、IL-22和IL-21等34種細胞因子表達譜。通過檢測各組患兒在不同時間點相關細胞因子表達水平,比較與分析其組間差異及其動態(tài)變化。應用布爾模型探討細胞因子與HBe Ag不同臨床轉(zhuǎn)歸之間的關系,并篩選能區(qū)分HBe Ag不同臨床轉(zhuǎn)歸的關鍵免疫學指標。結(jié)果:自發(fā)性HBe Ag血清學清除/轉(zhuǎn)換組(Group1)的細胞因子表達模式的總體水平較低�？共《舅幬镎T導的HBe Ag血清學轉(zhuǎn)換組(Group3)細胞因子表達水平最高,且在抗病毒治療發(fā)生HBe Ag血清學轉(zhuǎn)換后細胞因子表達水平仍較高。在基線時,Group3的IL-1b、IL-6R、IL-17F、IL-21R、MIP-3α及IL-17R、IL-22、IL-28A、GITR的表達水平明顯高于其他兩組。在隨訪結(jié)束時,Group3的IL-1b、IL-6R、IL-23p19、IL-28A、MIP-3α的表達水平要明顯高于其他兩組。持續(xù)性HBe Ag陽性組(Group2)的IL-1s RⅠ、IL-1s RⅡ、IL-4、IL-12p40、IL-17F、GITR以及TGF-β3的表達水平隨時間進展顯著升高�；�GITR、IL-22、IL-21R、IL-17R的表達水平能夠較好地區(qū)分血清HBe Ag不同的臨床轉(zhuǎn)歸。此外,進一步通過基線GITR、IL-21R的表達情況建立可以判斷慢乙肝兒童HBe Ag不同臨床結(jié)局的簡易流程。結(jié)論:HBe Ag陽性慢性乙型肝炎兒童發(fā)生不同臨床轉(zhuǎn)歸時宿主細胞因子的表達水平有較大差異,細胞因子表達的總體模式能更好地反映其免疫特征。通過聯(lián)合基線GITR、IL-22、IL-21R、IL-17R的表達水平,能夠較好地區(qū)分血清HBe Ag發(fā)生不同臨床轉(zhuǎn)歸的慢性乙型肝炎兒童,并建立了基于基線GITR和IL-21R表達情況的簡易流程來判斷HBe Ag陽性慢性乙型肝炎兒童血清HBe Ag的臨床轉(zhuǎn)歸。第二部分兒童血清ALT、AST、AKP、GGT的性別和年齡特異性參考區(qū)間的建立及其在慢性乙型肝炎自然史中的應用目的:建立兒童血清ALT,AST,AKP和GGT的性別和年齡特異性參考區(qū)間,并利用新的ALT正常值上限(upper limits of normal,ULN)重新評估兒童慢性乙型肝炎自然史。方法:從醫(yī)院電子數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收集1-14歲健康兒童的年齡、性別及肝生化學等信息。利用百分位數(shù)(第3位百分位數(shù)-第97位百分位數(shù))確定血清ALT,AST,AKP和GGT年齡和性別特異性的參考區(qū)間。計算靈敏度和特異度判斷新提出的ALT ULN檢出慢性HBV感染兒童的能力。結(jié)果:基于4232名健康兒童的肝生化學指標檢測結(jié)果,我們建立了ALT,AST,AKP和GGT年齡和性別特異性的參考區(qū)間。與現(xiàn)在的ALT ULN相比,新的ALT閾值區(qū)分慢性HBV感染兒童的靈敏度更高(男孩:31.2%,女孩:35.5%),而特異度僅略有下降。HBe Ag(+)慢性感染期兒童的肝生化學指標水平隨年齡、性別的變化趨勢與健康兒童大致相同,但仍存在一些差異。根據(jù)新提出的ALT ULN,大約16.1%的男孩和19.0%的女孩被劃分為HBe Ag(+)慢性肝炎期,但使用目前的ALT ULN,他們被認為處于HBe Ag(+)慢性感染期。結(jié)論:基于大樣本健康兒童人群,我們建立了兒童ALT,AST,AKP和GGT性別和年齡特異性的參考區(qū)間。同時,我們描述了HBe Ag(+)慢性感染期患兒的血清肝生化指標水平的特征。并且,新提出的肝生化學指標的參考區(qū)間將有助于我們了解健康兒童及HBe Ag(+)慢性感染期兒童的肝功能特征和慢性HBV感染患兒的自然史。
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R725.1
【圖文】：

Male/Female，n 4/1 4/1 2/3HBV DNA ，log10IU/ml，mean（SD）3.4 (0.8) 7.3 (0.4) 2.7 (0.0)ALT，U/L，mean（SD） 21.8 (12.3) 21.7 (9.4) 37.0 (12.4)ALT level ＞ ULN，n 0 0 1注：T1 代表基線，T2 代表隨訪結(jié)束時。3.2 慢性乙型肝炎兒童細胞因子的表達水平及其動態(tài)變化3.2.1 慢性乙型肝炎兒童的細胞因子表達概況基于細胞因子芯片方法，我們同時檢測了所有納入研究的患兒血清中的 34 種相關細胞因子。我們首先利用 Heatmap Illustrator 軟件將所有細胞因子表達水平轉(zhuǎn)換為熱圖（圖 1）。

圖 2. 各組患兒在不同時間點各細胞因子的平均表達水平。該柱狀圖顯示了不同組別，在 T1與 T2 兩個時間點各個細胞因子的平均表達水平。其中橫坐標為各細胞因子名稱，縱坐標為細胞因子半定量檢測值。Figure 2. Average expression levels of cytokines in different groups and at different time points.The histogram shows the average expression levels of cytokines at T1 and T2 for differentgroups. The abscissa indicates the name of each cytokine, and the ordinate indicates thesemi-quantitative detection value of cytokines.3.2.2 縱向比較分析各組慢性乙型肝炎兒童的細胞因子表達水平的動態(tài)變化我們對每一組患兒在 T1、T2 時間點的各個細胞因子進行比較之后發(fā)現(xiàn)，在HBeAg 狀態(tài)發(fā)生變化的兩組中，即 Group1、Group3 的各種干擾素、促炎細胞因子、免疫調(diào)節(jié)細胞因子、T 細胞和自然殺傷（NK）細胞衍生的細胞因子等均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而在 Group2 中，有 7 種檢測的細胞因子在兩個不同時間點之間的表達存在顯著差異，分別為 IL-1sRⅠ、IL-1sRⅡ、IL-4、IL-12p40、IL-17F、GITR 以及

圖 3. Group2 在 T1、T2 時間點之間明顯差異表達的細胞因子。橫坐標為不同的時間點，縱坐標為細胞因子測量值的 Log2 對數(shù)值。* P<0.05; ** P<0.01。Figure 3. Cytokines that were significantly differentially expressed between T1 and T2 inGroup2. The abscissa represents the different time points and the ordinate represents the Loglogarithm of the cytokine measurements. * P <0.05; ** P <0.013.2.3 橫向比較分析各組慢性乙型肝炎兒童細胞因子的表達差異上述結(jié)果分析了同組別中 T1、T2 時間點之間細胞因子表達水平的動態(tài)變化，主要闡述了 Group1、Group2 及 Group3 的患兒在經(jīng)歷不同臨床狀態(tài)轉(zhuǎn)換的前后，細胞因子的表達水平有無顯著差異及差異情況。接下來我們橫向比較分析了不同組細胞因子的表達水平。在 T1 時，Group1 與 Group2 之間所有細胞因子表達水平均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異而在 Group1 中 IL-17R、IL-22、IL-28A、GITR 的表達水平要顯著低于 Group3，

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