【摘要】： 染色體22q11微缺失綜合征(22q11 Deletion Syndrome,22q11 DS)是常見(jiàn)的遺傳性智能發(fā)育遲滯疾病之一,發(fā)病率高達(dá)1/4000,常由22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1.5-3Mb雜合性缺失導(dǎo)致,其臨床表型變異廣泛,常累及多個(gè)系統(tǒng),影響患兒的身心健康,造成家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。早期篩查、早期診斷和隨訪病人,并及時(shí)開(kāi)展特殊教育,能改善患兒的生活質(zhì)量,對(duì)患兒家庭和社會(huì)均意義重大。 本研究應(yīng)用SYBR(?) Green I染料的單引物TUPLE1實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-Time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)的方法來(lái)篩查22q11 DS其DNA拷貝數(shù)的改變,并證實(shí)這是一種經(jīng)濟(jì)、快速和有效的方法。該方法受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic,ROC)下的面積(area under the curve,AUC)高達(dá)0.995,與AUC=0.5相比,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異,說(shuō)明其診斷價(jià)值較高;研究中還進(jìn)一步探討了篩查的最佳切值問(wèn)題,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以TUPLE1/G6PDH相對(duì)基因拷貝數(shù)比值0.79為最佳切值,可達(dá)到100%的篩查靈敏度和94.2%的特異度。此外,通過(guò)增加22q11微缺失區(qū)域的引物數(shù)量,進(jìn)行多引物RT-PCR,還發(fā)現(xiàn)了2例不典型缺失病人,同時(shí)也收集了缺失位點(diǎn)和缺失片段長(zhǎng)度的相關(guān)信息,為后續(xù)基因型和臨床表型的相關(guān)性研究提供了基礎(chǔ)。 本研究于國(guó)內(nèi)首次相對(duì)量化了對(duì)于22q11 DS有預(yù)測(cè)診斷意義的臨床特征及其組合,較為全面的觀察評(píng)估了22q11 DS常見(jiàn)報(bào)道存在異常的面部、心臟、免疫、內(nèi)分泌、生長(zhǎng)發(fā)育、認(rèn)知和精神行為情況。研究結(jié)果顯示“綜合征性的心臟畸形”(即心臟畸形合并其他兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn))這一特征的判別式能力最高,達(dá)84.2%,說(shuō)明其預(yù)測(cè)診斷22q11 DS的效力最高;進(jìn)一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),免疫問(wèn)題、整體面容異常和先天性心臟病是三項(xiàng)最重要的預(yù)測(cè)診斷22q11 DS的臨床表型變量,并建立了相對(duì)應(yīng)的Logistic回歸方程:Y=-8.278+2.240x1+4.317x2+4.164x3,P=exp(y)/[1+exp(y)],以指導(dǎo)臨床早期發(fā)現(xiàn)病人,提高檢出率。 迄今,關(guān)于我國(guó)22q11 DS患兒智能狀況的研究尚是空白。本研究應(yīng)用韋氏兒童智力量表和社會(huì)適應(yīng)量表評(píng)價(jià)了22q11 DS患兒的智商和社會(huì)適應(yīng)能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)我國(guó)22q11 DS患兒的智力呈輕至中度落后,智能狀態(tài)較威廉斯綜合征患兒好,但其操作智商和言語(yǔ)智商發(fā)展不平衡傾向明顯,言語(yǔ)智商相對(duì)偏差,與美國(guó)22q11DS患兒的智商分離趨勢(shì)相反,考慮受兩國(guó)不同文化背景,不同的特殊教育系統(tǒng)等環(huán)境因素影響。我國(guó)22q11 DS患兒的社會(huì)適應(yīng)能力較差,與同智齡小年齡正常兒童相仿,但明顯落后與同年齡正常兒童,且各維度發(fā)展不均衡。要改善我國(guó)22q11DS患兒智力低下的現(xiàn)狀,相關(guān)的特殊教育的力度尚有待加強(qiáng),尤其需要強(qiáng)化語(yǔ)言訓(xùn)練;要依據(jù)患兒的強(qiáng)項(xiàng)、弱項(xiàng)開(kāi)展針對(duì)性的智力發(fā)育干預(yù),同時(shí)循序漸進(jìn)地開(kāi)展社會(huì)適應(yīng)能力的培訓(xùn)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R725.9
【圖文】：

22號(hào)染色體于1999年完成所有的測(cè)序127]。但是之前，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，盡管 22q11DS有各種各樣的臨床表現(xiàn)，但是在基因型上大多數(shù)都存在 22ql1.2區(qū)域(見(jiàn)圖1.2)的微缺失。

Beverly等研究了300例22ql1ns病人，發(fā)現(xiàn)其中259例病人(56.30，0)有LeR一A和LCR一D之間的3Mb大小的缺失，22例病人(73%)有LCR一A和LCR一B之間的1.SMb的缺失，另有小部分是另一些類型的缺失，如LCR一A和LCR一C之間的，或者LCR一A和LcR一D之間的不典型缺失(見(jiàn)圖1.3)[28]。這些不典型的缺失，常規(guī)FlsH探針往往不能覆蓋，需要基于粘粒毗連序列群，根據(jù)染色體22ql1.2的相應(yīng)區(qū)域建立特殊的FlsH探針來(lái)診斷[27]。此外，也有一些病人有典型的22ql1DS綜合征的癥狀，但是FISH卻找不到缺失的證據(jù)，部分這樣的病人中被發(fā)現(xiàn)存在點(diǎn)突變，可能位于T一boxl(TBxl)基因中[33l。也有可能雖然存在和22ql1Ds一樣的臨床表現(xiàn)，但卻不是因?yàn)?2號(hào)染色體的問(wèn)題而引起的，例如5ql1.2缺失I34]，10號(hào)染色體異常，色素域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7(chromedomainhelicaseDNAbindingprotein7，cHD7)突變，或者生前暴露于異維A酸或高糖等因素引起相似的臨床癥狀[，，一9]。澆

本課題中對(duì)所有研究對(duì)象均進(jìn)行TUPLEI單弓}物RT一PCR檢測(cè)。對(duì)于檢測(cè)陽(yáng)性及可疑的病人，進(jìn)一步行FISH驗(yàn)證和多引物RT一PCR檢測(cè);對(duì)于檢測(cè)陰性的病人，抽取25例亦進(jìn)行FISH驗(yàn)證和多引物RT一PCR檢測(cè)(見(jiàn)圖2.1)。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2778981