【摘要】： 癲癇是常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約60％患者于兒童期起病。兒童癲癇中，70％～80％患者經(jīng)系統(tǒng)、正規(guī)抗癲癇藥治療可獲得長期緩解，其余20％～30％患兒的發(fā)作不能得到有效控制，成為難治性癲癇或稱耐藥性癲癇。癲癇反復發(fā)作，不僅給患病兒童造成軀體損害，也可導致一系列心理及社會問題，因此，應不斷加強對癲癇特別是難治性癲癇的基礎(chǔ)與臨床研究�；A(chǔ)研究方面，兒童難治性癲癇的形成原因復雜，涉及多種因素，如遺傳因素、環(huán)境因素及心理、社會因素等。遺傳因素包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變及基因突變，基因突變主要是指單核苷酸多態(tài)性和插入／缺失多態(tài)性，其中以單核苷酸多態(tài)性為切入點的候選基因研究是難治性癲癇分子遺傳學研究的策略之一。多藥耐藥基因-1作為人體內(nèi)主要的藥物轉(zhuǎn)運蛋白-P-糖蛋白的編碼基因，是首個被發(fā)現(xiàn)可能與難治性癲癇有關(guān)的基因，仍是目前研究的熱點，該基因至少有50個單核苷酸多態(tài)性和插入／缺失多態(tài)性，其中外顯子26的C3435T多態(tài)性、外顯子21的G2677T／A多態(tài)性、啟動子內(nèi)的T-129C多態(tài)性可影響P-糖蛋白的表達水平，C3435T多態(tài)性、G2677T／A多態(tài)性與難治性癲癇的關(guān)系雖有不少陽性研究結(jié)果，但目前尚未定論，而T-129C多態(tài)性與難治性癲癇的關(guān)系幾乎未見研究報道。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)也可能參與難治性癲癇的形成，已有研究發(fā)現(xiàn)該類患者腦內(nèi)BDNF表達增多，而BDNF基因的一個新突變C270T可影響B(tài)DNF的表達，因此有必要對這一多態(tài)性與兒童難治性癲癇的關(guān)系進行探討。臨床研究方面，隨著醫(yī)學模式由生物模式向生物-心理-社會模式的轉(zhuǎn)變，人們的健康概念也不斷深化，傳統(tǒng)的健康評價指標已不能滿足實際工作的需求，生存質(zhì)量這一概念應運而生并逐漸受到重視，對癲癇患兒成功的治療不僅是發(fā)作的控制，而且要使其心理和社會等方面也達到良好的狀態(tài)，即生存質(zhì)量得到全面提高。我國至今罕見自主開發(fā)或?qū)饬勘磉M行中國化編譯的兒童癲癇生存質(zhì)量專用量表，更不要說對兒童難治性癲癇生存質(zhì)量的系列研究。 本研究分為二個部分，分別從基礎(chǔ)和臨床的角度對兒童難治性癲癇做進一步研究，第一，通過研究多藥耐藥基因-1、BDNF基因的二個多態(tài)性與兒童難治性癲癇的關(guān)系，對兒童難治性癲癇形成的分子遺傳學機制進行探討；第二，編譯一份兒童癲癇生存質(zhì)量評定的專用量表即中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表，并應用該量表對兒童難治性癲癇的生存質(zhì)量狀況及其心理干預的作用進行研究。 一、多藥耐藥基因-1、BDNF基因多態(tài)性與兒童難治性癲癇的關(guān)系 目的：探討多藥耐藥基因-1、BDNF基因的二個多態(tài)性與兒童難治性癲癇的關(guān)系。方法：選取MDRl基因的T-129C多態(tài)性、BDNF基因的C270T多態(tài)性作為研究位點，利用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性分析技術(shù)，在難治性癲癇組41例患兒、藥物有效癲癇組43例患兒、正常對照組30例兒童中進行這二個多態(tài)性檢測，比較難治性癲癇組與藥物有效癲癇組、正常對照組之間基因型分布及等位基因頻率的差異。結(jié)果：難治性癲癇組MDRl基因T-129C多態(tài)性的TT基因型分布頻率、T等位基因頻率高于藥物有效癲癇組及正常對照組，差異有顯著意義(P＜0.05)；難治性癲癇組BDNF基因C270T多態(tài)性的CC、CT、TT基因型分布頻率和C、T等位基因頻率與藥物有效癲癇組及正常對照組無顯著差異(p＞0.05)。結(jié)論：MDRl基因T-129C多態(tài)性可能與兒童難治性癲癇存在關(guān)聯(lián)，在兒童難治性癲癇的發(fā)生中可能起作用：而BDNF基因C270T多態(tài)性與兒童難治性癲癇可能無關(guān)。 二、兒童難治性癲癇生存質(zhì)量的系列研究 (一)兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表的編譯及其信度、效度檢驗 目的：(1)對兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表進行編譯，初步建立中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表；(2)檢驗該量表的信度和效度。方法：(1)兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表的編譯嚴格按科學程序進行，首先對量表進行翻譯及回譯，然后進行文化調(diào)適，通過兩個核心工作組考察量表的等價性，再進行預測試；(2)通過對32例兒童癲癇的生存質(zhì)量進行測評，檢驗中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表的信度和效度。結(jié)果：(1)兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表經(jīng)翻譯人員的翻譯及回譯，核心工作組的修改，兒童癲癇患者及其健康父母親預測試等步驟定稿為中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表；(2)中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表的信度檢驗顯示，量表總分及其4個因子的重測相關(guān)系數(shù)大于0.7，重測信度較好；量表總分及其4個因子的克隆巴赫系數(shù)大于0.7，內(nèi)在信度較好；(3)效度檢驗顯示，該量表具有較好的內(nèi)容效度，結(jié)構(gòu)效度也較好。結(jié)論：(1)初步編譯完成了中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表。(2)該量表的信度和效度均較好，達到了心理測量學的要求，適合中國兒童使用。 (二)兒童難治性癲癇生存質(zhì)量的調(diào)查及其心理干預的作用 目的：調(diào)查兒童難治性癲癇患者的生存質(zhì)量狀況，并觀察心理干預對其生存質(zhì)量的作用。方法：應用中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表對難治性癲癇組39例兒童、藥物有效癲癇組42例兒童及正常對照組40例兒童的生存質(zhì)量進行評估，然后隨機選擇難治性癲癇組19例兒童進行心理干預并觀察心理干預的效果。結(jié)果：難治性癲癇組兒童生存質(zhì)量明顯低于藥物有效癲癇組及正常對照組兒童。經(jīng)過心理干預，難治性癲癇兒童的生存質(zhì)量明顯提高，而未進行心理干預的難治性癲癇兒童的生存質(zhì)量無明顯變化。結(jié)論：難治性癲癇兒童生存質(zhì)量明顯下降，心理干預可以提高難治性癲癇兒童的生存質(zhì)量。 總之，本課題的研究結(jié)論主要表明：1、MDRl基因T-129C多態(tài)性可能與兒童難治性癲癇存在關(guān)聯(lián)，在兒童難治性癲癇的發(fā)生中可能起作用；而BDNF基因C270T多態(tài)性與兒童難治性癲癇可能無關(guān)。 2、初步編譯完成了中文版兒童癲癇生存質(zhì)量自評量表，對其心理測量學性質(zhì)考評后發(fā)現(xiàn)該量表的信度和效度較好，適合中國兒童使用，為我國兒童癲癇患者的生存質(zhì)量評價提供了有效的工具。 3、難治性癲癇兒童生存質(zhì)量明顯下降，心理干預可以提高難治性癲癇兒童的生存質(zhì)量。
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R742.1
【圖文】：

Sll.ofo:windows軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以平組間比較采用t檢驗，方差不齊時采用Mann一腸itn用單因素方差分析。計數(shù)資料采用獷檢驗。雙側(cè)檢驗，，P<O.ol表示具有非常顯著意義。象完成情況:受試對象皆完成實驗，資料均有效，全因組DNA提取及PCR擴增結(jié)果:血液標本提取所得化所得DNA經(jīng)紫外分光光度儀檢測OD260/OD28。比求。經(jīng)PCR擴增得到多藥耐藥基因一1片段為273bp，圖1一1)，結(jié)果與預期一致。23456

因T一129C多態(tài)性呈T一C二態(tài)，C等位基因含Apekl酶切位點，而T等位基因無Apekl酶切位點，故TT基因型為273bp一條電泳條帶，TC基因型(雜合子)為273bp、140bp、133bp三條電泳條帶(見圖1一2)，CC基因型為14obp、133bp二條電泳條帶，結(jié)果與預期一致。BDNF基因C270T多態(tài)性呈C一T二態(tài)，因T等位基因多含一個Hinfl酶切位點，故CC基因型電泳條帶為 127bp、78bP，CT基因型(雜合子)為127bp、78bp、63bp(見圖l一3)，TT基因型為127bp、63bp(15bp、18bp條帶均看不出)，結(jié)果與預期一致。600bPSO0bP4O0bP30ObP20ObP10ObD圖1一2:MDRI基因T一129C多態(tài)性酶切后電泳圖 M:DNAMarker

因T一129C多態(tài)性呈T一C二態(tài)，C等位基因含Apekl酶切位點，而T等位基因無Apekl酶切位點，故TT基因型為273bp一條電泳條帶，TC基因型(雜合子)為273bp、140bp、133bp三條電泳條帶(見圖1一2)，CC基因型為14obp、133bp二條電泳條帶，結(jié)果與預期一致。BDNF基因C270T多態(tài)性呈C一T二態(tài)，因T等位基因多含一個Hinfl酶切位點，故CC基因型電泳條帶為 127bp、78bP，CT基因型(雜合子)為127bp、78bp、63bp(見圖l一3)，TT基因型為127bp、63bp(15bp、18bp條帶均看不出)，結(jié)果與預期一致。600bPSO0bP4O0bP30ObP20ObP10ObD圖1一2:MDRI基因T一129C多態(tài)性酶切后電泳圖 M:DNAMarker

【參考文獻】

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本文編號：2759945