【摘要】：目的:(1)描述2009-2017年襄陽市城區(qū)手足口病流行趨勢,比較腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV-A71)滅活疫苗在襄陽市城區(qū)大規(guī)模集中接種前后該地區(qū)手足口病人群、地區(qū)及時間分布特征。(2)構(gòu)建手足口病在襄陽市城區(qū)流行的傳播動力學(xué)模型,基于模型評估EV-A71疫苗大規(guī)模集中接種對襄陽市城區(qū)手足口病發(fā)病的影響;并比較EV-A71疫苗集中接種結(jié)合常規(guī)接種策略和單純常規(guī)接種策略對當(dāng)?shù)谽V-A71相關(guān)手足口病發(fā)病的影響。(3)分析EV-A71疫苗上市后襄陽市城區(qū)手足口病病原譜的變化,為疫苗上市后手足口病的病原學(xué)監(jiān)測提供科學(xué)依據(jù)。方法:(1)EV-A71疫苗上市前后襄陽市城區(qū)手足口病的人群、地區(qū)和時間分布特征變化本部分研究依托2016-2017年襄陽市城區(qū)開展的《EV71疫苗預(yù)防效果社區(qū)干預(yù)試驗研究》,該項目通過2016年9-10月在襄陽市城區(qū)0-71月齡兒童中集中接種EV-A71疫苗,然后轉(zhuǎn)入常規(guī)接種,通過對目標(biāo)人群手足口病發(fā)病的監(jiān)測,評估EV-71疫苗的安全性和有效性。本部分研究使用的EV-A71疫苗接種數(shù)據(jù)來源于《湖北省免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)》,手足口病發(fā)病數(shù)據(jù)來自《疾病監(jiān)測信息報告管理系統(tǒng)》,EV-A71、CV-A16和其他腸道病毒血清型數(shù)據(jù)來自湖北省手足口病病原學(xué)監(jiān)測。采用描述性流行病學(xué)研究方法對襄陽市城區(qū)2009-2017年手足口病流行情況進行分析,比較手足口病報告早期(2009年1月-2010年12月)、疫苗使用前期(2011年1月-2016年9月)與疫苗使用期(2016年10月-2017年12月)該地區(qū)手足口病人群、地區(qū)和時間分布特征以及腸道病毒血清型(EV-A71、CV-A16和其他腸道病毒)構(gòu)成變化。(2)基于傳播動力學(xué)模型評估EV-A71疫苗大規(guī)模接種對該地區(qū)手足口發(fā)病的影響,以及不同接種策略對EV-A71相關(guān)手足口病發(fā)病的影響本部分研究采用《疾病監(jiān)測信息報告管理系統(tǒng)》中2013年1月-2016年9月的手足口病報告數(shù)據(jù)和同時期湖北省手足口病病原學(xué)監(jiān)測中EV71、非EV-A71(CV-A16和其他腸道病毒)血清型數(shù)據(jù),構(gòu)建時間序列易感者-感染者-恢復(fù)者(Time-series Susceptible-Infected-Recovered,TSIR)模型對襄陽市城區(qū)2013年1月-2016年9月手足口病及EV-A71和非EV-A71相關(guān)手足口病發(fā)病情況進行傳播動力學(xué)建模,估計手足口病及不同腸道病毒血清型感染病例的傳播動力學(xué)參數(shù)(包括季節(jié)性傳播率及基本再生數(shù))。利用模型估計的參數(shù)預(yù)測未使用EV-A71疫苗情況下襄陽市城區(qū)2016年10月-2017年12月手足口病發(fā)病情況,并與實際報告的手足口病發(fā)病情況進行比較,分析EV-A71疫苗使用對手足口病發(fā)病的影響。此外,通過TSIR模型比較EV-A71疫苗集中接種結(jié)合常規(guī)接種策略和單純常規(guī)接種策略下2016年10月-2019年12月該地區(qū)EV-A71相關(guān)手足口病發(fā)病情況。(3)EV-A71疫苗上市后襄陽市城區(qū)手足口病病原譜的變化本部分研究依托《EV71疫苗預(yù)防效果社區(qū)干預(yù)試驗研究》及《襄陽地區(qū)手足口病病原譜及相關(guān)腸道病毒感染自然免疫效果研究》,采用EV-A71核酸測定試劑盒、腸道病毒通用型核酸測定試劑盒及測序等方法對EV-A71疫苗上市1年內(nèi)(2016年10月-2017年9月)襄陽市城區(qū)報告的手足口病病例臨床標(biāo)本進行腸道病毒血清型分型。通過分析疫苗上市后1年內(nèi)手足口病病原譜變化特征,比較手足口病病例中有EV-A71疫苗接種史與沒有EV-A71疫苗接種史患者人群特征、疾病嚴(yán)重程度以及腸道病毒血清型分布差異。結(jié)果:(1)2016年9月10日-2017年12月30日襄陽市城區(qū)總共有54,627兒童接種了EV-A71疫苗(102,126劑次),其中47,499位兒童(86.95%)在此期間全程接種了2劑次EV-A71疫苗。分別有40,244人(73.67%)和29,812人(62.76%)人在2016年9-10月集中大規(guī)模接種第1劑次和第2劑次疫苗。2009-2017年襄陽市城區(qū)共報告56,643例手足口病病例,其中重癥191例(包括死亡20例)。9年間,該地手足口病發(fā)病率整體呈先上升后下降趨勢,2011年達到最高(473.83/10萬),2017年降至179.06/10萬,并且總?cè)巳杭案髂挲g組發(fā)病率均低于2009-2016年平均發(fā)病率。2017年重癥率(0.87/10萬)也低于前八年平均水平(0.98/10萬)。2017年無死亡病例報告。與疫苗使用前期(2011年1月-2016年9月)相比,疫苗上市后(2016年10月-2017年12月)3-5歲患者比例升高(29.22%vs 25.73%,P0.001),而小于1歲齡患者比例降低(10.19%vs 13.12%,P0.001)。手足口病兩個發(fā)病高峰分別為4-6月和10-12月,2009-2016年首個發(fā)病高峰要高于第二個高峰;而2017年首個發(fā)病高峰下降與第二個高峰持平,兩個發(fā)病高峰病例數(shù)分別占全年病例總數(shù)的31.83%和32.28%。重癥病例發(fā)病高峰主要在4-6月,而死亡病例集中在4-5月。病原學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示整個襄陽市疫苗使用期EV-A71感染比例(6.54%)比疫苗使用前期(28.09%)降低。(2)采用TSIR模型擬合2013年1月-2016年9月襄陽市城區(qū)手足口病、EV-A71和非EV-A71相關(guān)手足口病發(fā)病數(shù),分析表明擬合的三個TSIR模型具有較好的擬合度,R~2分別為0.83、0.91和0.80。從模型估計手足口病、EV-A71和非EV-A71相關(guān)手足口病的傳播率分別為5.35×10~(-5)(四分位間距(Interquartile range,IQR):4.74×10~(-5)-6.06×10~(-5))、5.56×10~(-5)(IQR:5.01×10~(-5)-6.18×10~(-5))和4.22×10~(-5)(IQR:3.83×10~(-5)-4.63×10~(-5));基本再生數(shù)分別為2.21(IQR:1.96-2.50)、2.93(IQR:2.64-3.26)、1.97(IQR:1.79-2.16)。季節(jié)性傳播率和基本再生數(shù)在寒假、暑假和國慶期間達到低谷值;季節(jié)性發(fā)病率高峰值出現(xiàn)在10-16周和36-44周,比病例高峰出現(xiàn)時間早近1月。模型預(yù)測結(jié)果顯示,疫苗使用期(2016年10月-2017年12月)手足口病總病例數(shù)(5,240例)較模型預(yù)測未使用疫苗情況下(10,238,IQR:8,246-12,524例)減少48.82%;模型預(yù)測EV-A71感染病例2,213(IQR:2,065-2,361)例,疫苗使用期EV-A71病例(127例)顯著減少;疫苗使用期非EV-A71感染病例(5,113例)較模型預(yù)測(6,180,IQR:4,676-7,792例)減少17.27%。集中接種結(jié)合常規(guī)接種策略能夠顯著降低EV-A71感染病例數(shù),1年內(nèi)需要接種疫苗數(shù)(number needed to vaccinate,NNV)高于常規(guī)接種策略,而3年內(nèi)集中接種比例為10%結(jié)合常規(guī)接種策略時NNV低于常規(guī)接種策略。(3)對疫苗上市1年內(nèi)(2016年10月-2017年9月)采集的全部手足口病樣本進行檢測,總共檢測了3,208例樣本(采樣率84.27%)。共檢測出11種腸道病毒血清型,其中CV-A6(1,257例,47.67%)和CV-A10(335例,12.67%)比例最高,EV-A71比例降至3.34%(88例)。從主要血清型的時間分布來看,CV-A6感染病例在2017年3-4月達到最大,在2016年12月和2017年9月分別形成一個小高峰;CV-A10和CV-A5病例在2017年4月達到最大,而CV-A2病例在2017年6月達到最高。從接種EV-A71疫苗與手足口病發(fā)病的情況來看,發(fā)病前有EV-A71疫苗接種史的患者占29.37%(1,118例),此次發(fā)病與相鄰一次EV-A71疫苗接種時間間隔4.32(IQR:1.94-6.17)月,38.68%患者發(fā)病接種間隔在28天-3月。接種疫苗的手足口病患者中EV-A71感染比例低于未接種疫苗患者(0.25%vs 4.68%,P0.001),而CV-A6感染比例(51.25%)高于后者(46.11%,P=0.017)。1年內(nèi)兩組患者中其他主要流行血清型構(gòu)成相同,但在不同的時間檢出比例存在差異。此期間共報告23例重癥患者均為II期。只有2位重癥患者為EV-A71感染,發(fā)病前均未接種EV-A71疫苗。結(jié)論:(1)EV-A71疫苗上市后各年齡組手足口病發(fā)病率降低,手足口病首個發(fā)病高峰下降,并與第二個發(fā)病高峰持平。(2)集中接種EV-A71疫苗能顯著減少EV-A71相關(guān)手足口病。與單純常規(guī)疫苗接種策略相比較,集中接種結(jié)合常規(guī)接種策略能夠迅速降低EV-A71相關(guān)手足口病發(fā)病。各種接種策略中,集中接種比例10%結(jié)合常規(guī)接種策略3年內(nèi)NNV最小。(3)疫苗使用后主要流行血清型為CV-A6和CV-A10。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R725.1
【圖文】：

襄陽市為湖北省手足口病高發(fā)地區(qū)，位于湖北�。ㄎ挥谥袊胁科希┑奈鞅辈浚幱陂L江支流漢江的中游（見圖 1）。襄陽地理位置為東經(jīng) 110o45’至 113o43’，自東向西的最長跨度為 220 千米；北緯 31o14’至 32o37’，自南向北的最長跨度為154 千米。整個襄陽市占地面積 19,727.68 平方千米，其中城區(qū)面積 3,670.74 平方千米。襄陽市管轄 3 個城區(qū)（襄城區(qū)、樊城區(qū)和襄州區(qū)）、3 個縣級市（老河口市、棗陽市和宜城市）和 3 個縣（南漳縣、谷城縣和�？悼h）。截止至 2015 年底，襄陽市人口合計 5,915,775 人，其中城鎮(zhèn)人口 2,809,021 人，農(nóng)村人口 3,106,754 人；男性 3,033,413 人，女性 2,882,362 人，其中三個城區(qū)總?cè)丝?2,246,379 人，城鎮(zhèn)人口和農(nóng)村人口分別為 1,333,512 人和 912,867 人，男女各 1,142,280 人和 1,104,099人。2015 年襄陽市人口出生率為 10.77‰，死亡率為 3.97‰，人口自然增長率為6.79‰，其中襄州區(qū)、襄城區(qū)和樊城區(qū)三個城區(qū)的出生率分別為 12.10‰、10.24‰和 10.77‰，死亡率分別為 3.83‰、3.14‰和 3.97‰，人口自然增長率分別為 8.27‰、7.10‰和 6.80‰[52]。襄陽屬于亞熱帶季風(fēng)氣候，年平均氣溫為 15oC-16oC，1 月份平均氣溫為 2oC-3oC，7 月份平均氣溫為 27oC-28oC，年平均相對濕度為 76%，年降水量為 1000 毫米[53]。

襄陽市城區(qū)2009-2017年手足口病病例時間分布

華 中 科 技 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 文2.4.2 襄陽市城區(qū)手足口病重癥病例時間分布特征重癥病例分布也存在季節(jié)性，發(fā)病高峰出現(xiàn)在 4-6 月。2009-2017 年重癥病例主要發(fā)生在 2010、2011 和 2016 年，其中 2011 年重癥病例發(fā)生在 1-7 月份和 9 月份，2011 年重癥病例發(fā)生在 5-12 月份，而 2016 年重癥病例較多，主要發(fā)生在疫苗上市前的月份（4-8 月）。2017 年重癥病例較 2016 年顯著降低，主要發(fā)生在第一個發(fā)病高峰（見圖 1-3）。

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本文編號：2755339