【摘要】： 研究目的 1、探討父母亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T、胱硫醚β-合成酶(CBS)基因T833C、環(huán)境因素與子代先天性心臟病(CHD)發(fā)生的相關(guān)性;了解CHD及室間隔缺損(VSD)類(lèi)型的危險(xiǎn)因素;分析危險(xiǎn)因素交互作用對(duì)VSD發(fā)生的影響。 2、篩選單純性VSD血清標(biāo)志蛋白并構(gòu)建其血清診斷模型,為進(jìn)一步從蛋白質(zhì)分子水平研究單純性VSD的致病機(jī)理及發(fā)展其血清學(xué)診斷方法奠定基礎(chǔ)。 3、了解廣西神經(jīng)管畸形(NTDs)的基本分布情況,分析環(huán)境及行為危險(xiǎn)因素。 4、了解廣西健康育齡人群MTHFR基因位點(diǎn)突變的分布及其與妊娠結(jié)局的聯(lián)系。 5、了解育齡婦女對(duì)NTDs的認(rèn)知度、增補(bǔ)葉酸的依從性和評(píng)價(jià)宣教效果,為預(yù)防NTDs尋求更有效的干預(yù)模式。 研究方法 1、采用1∶1配對(duì)病例對(duì)照研究方法,對(duì)來(lái)自廣西的115對(duì)CHD患兒與對(duì)照兒父母進(jìn)行訪談式調(diào)查并抽取父母靜脈血3ml作基因型分析,應(yīng)用PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢測(cè)MTHFR基因C677T,PCR擴(kuò)增阻滯突變體系(PCR-ARMS)方法檢測(cè)CBS基因T833C。對(duì)CHD、VSD可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析,對(duì)篩選出VSD的危險(xiǎn)因素之間作交互作用分析,其他數(shù)據(jù)分析作x~2檢驗(yàn)。 2、用CM10芯片檢測(cè)56例單純性VSD、85例兒科常見(jiàn)病患兒及23例其它CHD患兒血清,用Biomark Wizard軟件分析數(shù)據(jù)、篩選VSD血清差異蛋白,用BiomarkerPatterns軟件構(gòu)建診斷模型。 3、以入戶或電話采訪的方式對(duì)NTDs和對(duì)照的雙親進(jìn)行調(diào)查,獲取他們是否暴露于相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素的資料,對(duì)暴露因素進(jìn)行Logistic回歸分析。 4、抽取早孕婦女靜脈血,提取全血DNA,用PCR-RFLP方法檢測(cè)MTHFR基因位點(diǎn)多態(tài)性,再比較其妊娠結(jié)局。 5、對(duì)參加NTDs知識(shí)學(xué)習(xí)和未參加學(xué)習(xí)的新婚育齡婦女按調(diào)查表內(nèi)容展開(kāi)調(diào)查,比較兩組調(diào)查結(jié)果;并收集孕婦服用葉酸情況,追蹤其妊娠結(jié)局。結(jié)果用卡方檢驗(yàn)和方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 研究結(jié)果 1、115例CHD各類(lèi)型組成VSD 46例、PDA 14例、F4 13例、ASD 6例、其他單純類(lèi)型8例、復(fù)雜型CHD 28例。廣西健康人群的MTHFR基因C/C、C/T、T/T三種基因型構(gòu)成比分別為64.8%、29.6%、5.7%,C等位基因頻率為79.6%,T等位基因頻率為20.4%,CBS基因T/T、T/C、C/C三種基因型構(gòu)成比分別為42.6%、47.8%、9.6%,T等位基因頻率為66.5%,C等位基因頻率為33.5%。母親MTHFR基因的C與T等位基因頻率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036,OR=1.595,95%CI:1.029～2.471);對(duì)于VSD類(lèi)型,父母組合的MTHFR基因C與T等位基因頻率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032,OR=1.724,95%CI:1.043～2.849)。Logistic回歸分析表明,母親孕早期接觸農(nóng)藥、妊娠合并癥、孕早期感冒、孕期情緒狀況、母MTHFR基因型、母CBS基因型為子代發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素;妊娠合并癥、孕早期服中成藥、孕期情緒狀況、母MTHFR基因型為子代發(fā)生VSD的危險(xiǎn)因素。交互作用分析表明妊娠合并癥與孕期情緒狀況、母MTHFR基因型與妊娠合并癥、孕早期服中成藥、孕期情緒狀況間對(duì)VSD的發(fā)生存在交互作用。 2、25例壯族單純性VSD與36例壯族兒科常見(jiàn)病兒血清蛋白質(zhì)譜比較,有7個(gè)蛋白成分在VSD血清中高表達(dá),5個(gè)蛋白下調(diào);21例漢族單純性VSD與33例漢族兒科常見(jiàn)病兒血清蛋白質(zhì)譜比較,有7個(gè)蛋白成分高表達(dá),1個(gè)蛋白下調(diào);不分民族56例單純性VSD與85例兒科常見(jiàn)病兒血清蛋白質(zhì)譜比較,有10個(gè)蛋白成分高表達(dá),11個(gè)蛋白下調(diào);不分民族56例單純性VSD與23例其它CHD血清蛋白質(zhì)譜比較,有9個(gè)蛋白成分高表達(dá),16個(gè)蛋白下調(diào);不分民族56例單純性VSD、85例兒科常見(jiàn)病兒與23例其它CHD血清蛋白質(zhì)譜比較,有25個(gè)蛋白成分在三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異; 3、在單純性VSD與兒科常見(jiàn)病的血清診斷模型中,完整模型ROC曲線下面積為0.984,預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為96.51%,靈敏度為97.06%,特異度為96.15%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94.29%,陰性預(yù)測(cè)值為98.04%,簡(jiǎn)化模型分別為0.913、88.37%、97.06%、82.69%、78.57%和97.73%,兩模型各主要診斷指標(biāo)比較,除特異度為完整模型優(yōu)于簡(jiǎn)化模型外,其它均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在單純性VSD與非VSD的血清診斷模型中,完整模型ROC曲線下面積為0.988,預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為95.00%,靈敏度為100.00%,特異度為92.42%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87.18%,陰性預(yù)測(cè)值為100.00%,簡(jiǎn)化模型分別為0.948、94.00%、88.24%、96.97%、93.75%和94.12%,兩模型主要診斷指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 4、廣西七城市NTDs發(fā)生率為9.87/萬(wàn),無(wú)腦兒、腦積水占的比例較高,居住地在農(nóng)村占的比例比城市略高。母親營(yíng)養(yǎng)缺乏、患有妊娠并發(fā)癥、孕期發(fā)燒和父親飲酒是NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 5、MTHFR基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為野生基因型59.5%,雜合突變型34%,純合突變型6.5%,三組基因型圍產(chǎn)兒的出生體重和新生兒評(píng)分異常率的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6、554名妊娠婦女中,在孕前和孕后3個(gè)月每天服用葉酸的83名,占15.0%,懷孕后開(kāi)始服用的122名,占22.2%,斷續(xù)服用的27名,占4.9%,未服用葉酸的322名,占57.9%;文化程度初中和初中以下的婦女服用葉酸率較低,分別為33.3%和33.1%,大專(zhuān)的是48.996,大學(xué)及以上是65.096。 7、育齡婦女知道葉酸可以預(yù)防NTDs的有48%,知道服用葉酸預(yù)防NTDs從孕前開(kāi)始的只有13.4%,計(jì)劃服用葉酸的只有23%,知道NTDs類(lèi)型的有15%,知道NTDs發(fā)生的可能原因有26.2%,經(jīng)過(guò)宣傳講解后,對(duì)NTDs和葉酸的認(rèn)知率都提高到78%以上;文化程度為初中及以下的知道葉酸可以預(yù)防NTDs的只有14.28%,計(jì)劃孕前開(kāi)始服用葉酸的只有7.12%,而大學(xué)及以上的分別是86.96%,73.91%。 8、服用葉酸組出生缺陷檢出率為8.96‰,平均出生體重為3237.0克,早產(chǎn)兒發(fā)生率為6.43‰;未服用葉酸組分別為13.33‰、3119.3克和8.50‰,其中平均出生體重的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 研究結(jié)論 1、母親MTHFR基因677TT型與子代CHD發(fā)生有關(guān),父母雙方MTHFR基因677C→T突變與子代VSD發(fā)生有關(guān),父母CBS基因833T→C突變與子代CHD無(wú)相關(guān)性。母親孕早期接觸農(nóng)藥、妊娠合并癥、孕早期感冒、孕期情緒狀況、母MTHFR基因型為子代發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素;妊娠合并癥、孕早期服中成藥、孕期情緒狀況、母MTHFR基因型為子代發(fā)生VSD的危險(xiǎn)因素。不分型CHD總的危險(xiǎn)因素與VSD的危險(xiǎn)因素不盡相同,交互作用分析提示危險(xiǎn)因素共同引起子代VSD發(fā)生的過(guò)程中,存在著主要由某兩個(gè)危險(xiǎn)因素交互作用影響的可能,亦提示各類(lèi)型CHD的發(fā)生存在相同的情況。 2、單純性VSD、兒科常見(jiàn)病兒與其它CHD血清蛋白質(zhì)存在差異,質(zhì)荷比6441、6640、8570及8700的蛋白質(zhì)可能是VSD的血清蛋白標(biāo)志物。 3、兩種VSD血清簡(jiǎn)化診斷模型具有較高的準(zhǔn)確性,有較好的應(yīng)用前景。 4、表面增強(qiáng)激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)是尋找VSD標(biāo)志蛋白和發(fā)展VSD血清學(xué)診斷技術(shù)的有效工具。 5、為了減少NTDs的發(fā)生,育齡婦女除了增補(bǔ)葉酸以外,還應(yīng)避免暴露于某些環(huán)境危險(xiǎn)因素。 6、不同地區(qū)、不同人群MTHFR基因分布各有特點(diǎn),存在明顯的群體差異,檢測(cè)得到廣西健康人群的MTHFR基因C677位點(diǎn)突變分布可為今后優(yōu)生保健的健康篩查工作提供依據(jù)。 7、育齡婦女對(duì)葉酸和NTDs的知曉率較低,葉酸預(yù)防NTDs知識(shí)尚未得到很好的普及,葉酸利用率較低,通過(guò)健康干預(yù)使育齡婦女對(duì)NTDs的知曉率和葉酸的利用率均顯著提高。
【圖文】：

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文F況基因或C召害基因單獨(dú)進(jìn)行研究，，尚未見(jiàn)有包括材不甘F況基因和C忍S基因及因素三方面因素與CHD關(guān)系的綜合研究報(bào)道，因此本課題組在廣西自然科學(xué)基助下，利用以往的工作基礎(chǔ)，同時(shí)考慮環(huán)境因素的作用，對(duì)CHD與月妙代謝途鍵酶材不日F況基因C677T和C萬(wàn)S基因T833C作進(jìn)一步的綜合研究，以期明確該材丁日F況基因C677T、C刀S基因T833C、環(huán)境因素之間的關(guān)系，為更好地開(kāi)展的三級(jí)預(yù)防并降低其發(fā)生率提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)給多基因遺傳病基因和環(huán)境因互作用的研究方式提供可借鑒的科學(xué)方法。

課題方案流程圖
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R725.4

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本文編號(hào)：2687924