【摘要】： 研究背景和目的: 全球艾滋病的流行形勢日益嚴重,艾滋病感染正由高危人群向普通人群擴散,婦女感染人數(shù)日益增加,HIV陽性孕婦也隨之增多。而HIV陽性婦女又可以通過懷孕、分娩和哺乳等環(huán)節(jié)把病毒傳播給胎兒或嬰兒,導致嬰幼兒感染及早亡。因此,HIV陽性孕婦接受抗病毒藥物治療是非常重要的,不僅對于自身免疫狀況的改善,而且對于預防母嬰傳播都有重要意義。孕婦的基線耐藥基因型對于孕婦抗病毒藥物方案和母嬰阻斷方案的選擇均是重要的本底信息。 迄今還沒有中國HIV陽性孕婦基線耐藥基因型的報道,本研究對中國河南等四省部分地區(qū)HIV陽性孕婦的基線耐藥基因型進行檢測,旨在了解和掌握我國陽性孕婦中HIV-1耐藥突變的類型、流行狀況等,為HIV母嬰阻斷用藥方案的選擇和陽性孕婦抗病毒治療方案的優(yōu)化提供科學依據(jù)。 由于HIV母嬰傳播的嚴重性,目前已經(jīng)有不少藥物方案被用于HIV母嬰阻斷,阻斷用藥可以大大降低母嬰傳播率,但是也會引發(fā)母親和嬰兒的耐藥突變,有關阻斷用藥對于HIV陽性孕婦耐藥基因型的影響的研究迄今在國內(nèi)還沒有報道。在本研究中,我們對HIV陽性孕婦服用阻斷藥物方案sdNVP和ZDV-sdNVP后的耐藥基因型變化進行研究,從而研究不同的阻斷用藥方案對HIV陽性孕婦的耐藥基因型產(chǎn)生的影響。同時我們對阻斷用藥的孕婦所生的嬰兒進行早期診斷,并對其中的陽性嬰兒進行耐藥基因型測定,比較這兩種阻斷藥物方案sdNVP和ZDV-sdNVP的母嬰垂直傳播率的差異以及嬰兒耐藥基因型的差異。 研究對象及樣本 1.2005-2007年參加“艾滋病母嬰傳播模式及綜合預防策略研究”的廣西,云南,新疆,河南四個省份10個區(qū)縣的沒有用藥史的HIV陽性孕婦181例,經(jīng)WB試驗確證為陽性,其中河南33例,廣西55例,云南37例,新疆56例。采集受試者基線全血和血漿樣本(服用阻斷藥物之前)。其中有阻斷用藥背景資料的孕婦80例,sdNVP藥物阻斷組62例,ZDV-sdNVP藥物阻斷組18例。 2.80例有阻斷用藥背景資料的孕婦,在產(chǎn)后3個月隨訪到59例,采集其全血和血漿樣本,其中sdNVP藥物阻斷組43例,ZDV-sdNVP藥物阻斷組16例。 3.有阻斷用藥背景資料的80例孕婦所生嬰兒的80套干血斑系列樣本(2d,1m,3m,6m)。 研究設計及方法 1.用Cobas(Roche)和FACSCount(BD)方法分別測定181例HIV陽性孕婦的病毒載量和CD4+T淋巴細胞數(shù),運用In-house nest RT-PCR方法測定181例HIV陽性孕婦的耐藥基因型和基因亞型。 2.運用BED-CEIA(Calypte)實驗測定181例HIV陽性孕婦中新近感染的比例。 3.用Cobas(Roche)和FACSCount(BD)方法測定有阻斷用藥背景資料的HIV陽性孕婦產(chǎn)后3個月隨訪樣本的病毒載量和CD4+T淋巴細胞數(shù),同時運用In-house nest RT-PCR方法測定其耐藥基因型和基因亞型。 4.運用In-house nest RT-PCR方法使用嬰兒干血斑樣本進行HIV早期診斷,對陽性嬰兒測定耐藥基因型和基因亞型。 研究結(jié)果: 1.共檢測181例HIV陽性孕婦基線血漿樣本,其中153例擴增成功并得到序列,其中16例具有耐藥突變,基線耐藥突變率為10.5%(16/153)。12例具有NNRTI耐藥突變,5例具有NRTI耐藥突變,未發(fā)現(xiàn)PI主要耐藥突變。 2.血漿樣本的病毒載量與其耐藥檢測目的基因的擴增成功率呈正相關,病毒載量越高,擴增成功率越高,病毒載量在1000c/ml以上,擴增成功率達到100%(125/125),病毒載量在400-1000c/ml之間,擴增成功率為81.3%(13/16),病毒載量低于檢測線400c/ml的,擴增成功率為37.5%(15/40)。 3.河南省HIV陽性孕婦感染的病毒均為B'亞型,有6例具有耐藥突變,耐藥突變率為25%(6/24),云南陽性孕婦感染的HIV亞型表現(xiàn)為多樣性,包括B',CRF 01AE,CRF 07BC,CRF 08BC,BC,C等亞型,有6例具有耐藥突變,耐藥突變率為16.7%(6/36)。新疆HIV陽性孕婦感染的病毒均為CRF 07BC亞型,有4例具有耐藥突變,耐藥突變率是8.5%(4/47),廣西HIV陽性孕婦感染的病毒亞型涵蓋CRF 01AE,CRF 07BC,CRF 08BC,沒有發(fā)現(xiàn)耐藥突變。 4.各亞型的耐藥突變率分別是B'為21.4%(6/28),BC為14.3%(9/63),C亞型為14.3%(1/7),CRF 01AE為0%(0/46)。B'亞型的耐藥突變率最高。CRF 01AE的耐藥突變率最低,無耐藥突變。 5.河南,云南,新疆以及廣西HIV陽性孕婦中新近感染的比例為0%(0/33),8.1%(3/37),12.5%(7/56)和12.7%(7/55)。 6.sdNVP和ZDV-sdNVP組引發(fā)的耐藥突變率分別為16.3%(7/43)和0%(0/16)。sdNVP組陽性孕婦的產(chǎn)時CD4+T淋巴細胞數(shù)顯著低于ZDV-sdNVP組陽性孕婦(335 vs.484 cells/mm3,P＜0.01),前者的產(chǎn)后CD4+T淋巴細胞數(shù)增加值也顯著低于后者((-74 vs166,P＜0.05)。在sdNVP組中,產(chǎn)后出現(xiàn)耐藥突變孕婦(n=7)的產(chǎn)時CD4+T淋巴細胞數(shù)要低于未出現(xiàn)耐藥突變的孕婦(n=36)(178 vs.364 cells/mm3,P＜0.05),前者的年齡也大于后者(32.7 vs27.5,P＜0.01)。 7.80例陽性孕婦所生嬰兒有14例感染HIV,sdNVP和ZDV-sdNVP組的垂直傳播率相似[17.7%(11/62)和16.7%(3/18)],單藥阻斷組的產(chǎn)時感染率為9.7%(6/62),宮內(nèi)感染率為8.1%(5/62),嬰兒耐藥突變率為27.3%(3/11)。雙藥阻斷組的產(chǎn)時感染率為11.1%(2/18),宮內(nèi)感染率為5.6%(1/18),嬰兒耐藥突變率為0%(0/3)。產(chǎn)時有耐藥突變的孕婦與產(chǎn)時沒有耐藥突變孕婦的垂直傳播率相似[14.28%(1/7)vs 17.81%(13/73),P＞0.05]。在感染嬰兒中,6例是宮內(nèi)感染,8例是產(chǎn)時感染,14例陽性嬰兒中有3例嬰兒(21.4%)有耐藥突變,其中2例嬰兒(14.3%)(HN02,YN27)的耐藥突變是由阻斷用藥引起,1例嬰兒(7.1%)(YN15)的耐藥突變是來自于母嬰傳播。 8.有基線耐藥突變的孕婦和無基線耐藥突變的孕婦的基線CD4+T淋巴細胞數(shù)和病毒載量沒有顯著差異。 結(jié)論: 1.河南、云南、新疆部分地區(qū)HIV陽性孕婦中已經(jīng)出現(xiàn)耐藥株的流行,應該對該地區(qū)HIV陽性孕婦開展耐藥性監(jiān)測,以便選取適宜的抗病毒治療藥物及母嬰傳播阻斷藥物。 2.河南、云南、新疆和廣西四省HIV陽性孕婦耐藥性的產(chǎn)生與抗病毒治療時間有相關性,治療時間越長,耐藥性產(chǎn)生的幾率越高。 3.河南、云南、新疆和廣西四省HIV陽性孕婦的基線耐藥突變率與新近感染比例成負相關性,提示新近感染者中感染耐藥毒株的比例不高,耐藥突變主要存在于既往感染者中。 4.ZDV-sdNVP雙藥組比sdNVP單藥組對母嬰傳播的總體阻斷效率沒有顯著差異,但雙藥組更有利于控制宮內(nèi)感染,孕婦和嬰兒耐藥突變的產(chǎn)生以及提高孕婦的免疫狀態(tài)。推薦運用雙藥方案或者HAART聯(lián)合用藥方案進行母嬰藥物阻斷。 5.產(chǎn)時具有較高的感染率,提示應該加強產(chǎn)時護理,減少損傷和可能的產(chǎn)時傳播。 6.孕婦服用sdNVP后耐藥突變的產(chǎn)生與產(chǎn)時免疫狀態(tài)(CD4+T淋巴細胞數(shù))有關,提高免疫狀態(tài)有利于控制耐藥突變的產(chǎn)生。 7.HIV陽性孕婦的基線耐藥突變與自身生物學因素(病毒載量和CD4+T淋巴細胞數(shù))無關,而服用阻斷藥物(sdNVP)以后產(chǎn)生的耐藥突變則與生物學因素(CD4+T淋巴細胞數(shù)和年齡)有關。
【圖文】：

中國疾病頂防控制中心博士學位論文前言結(jié)合凹槽和活性位點;Psl亞基沒有酶的功能和活性，而是作為有酶活性的p66亞基的支架對其維持三維構(gòu)象發(fā)揮功能。p66亞基空間構(gòu)象類似右手，包括五個亞結(jié)構(gòu)域:共同構(gòu)成聚合酶功能區(qū)的指區(qū)、掌區(qū)和拇指區(qū)三個亞結(jié)構(gòu)域，以及RNaseH結(jié)構(gòu)域和聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)域。大部分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥性突變發(fā)生在5’聚合酶編碼區(qū)，特別是在“手指”和“手掌”亞結(jié)構(gòu)域(圖2)。

圖3HIV蛋自酶結(jié)構(gòu)示意圖(PI結(jié)合后狀態(tài))從1987年逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑ZDV作為第一種能夠抑制HIV的藥物應用于抗病毒治療，抗病毒藥物的研究仁作取得了巨大的進步，截至2008年l月，已有7大類32種藥物通過美國食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministratinn，F(xiàn)DA)認證:核首類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NueleosideReverse一伽nseriptasel曲ibitors，NRTIs)13種、1卜核首類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non一NueleosideReverse一腸anseriptaseInhibitors，NNRTIs)4種、蛋白酶抑制劑(proteaseInhibitors，PIS)11種、融合抑制劑(Fusion址hibitors)l種、整合酶抑制劑(Inte腳sehihibitors)l種、進入抑制劑(Ent即InhibitorS)l種不11混合抑制劑(Multi一elassCombinationproducts)l種[，]。從1996年開始高效聯(lián)合抗病毒療法(HighlyAetiveAntiretroviralTherap丫HAART)在發(fā)達國家首先使用，揭開了艾滋病治療的新紀元。HAART療法是將作用于病毒復制不同環(huán)節(jié)的抗病毒藥物聯(lián)合使用，通過多位點阻斷病毒的復制，，達到大幅度降低病毒載量、減少
【學位授予單位】：中國疾病預防控制中心
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R512.91;R714.2;R450

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本文編號：2687878