【摘要】： 隨著圍生醫(yī)學的發(fā)展，機械通氣技術不斷完善以及肺表面活性物質的應用，早產兒尤其是極低出生體重兒的存活率不斷提高，但同時也伴隨慢性肺疾病(chronic lung disease，CLD)發(fā)病率的逐年上升。CLD嚴重影響早產兒的生活質量，，是新生兒致殘的主要疾病之一，雖然近年的研究對CLD病理特征有了深一步的認識——以往認為是嚴重的氣道損傷、肺泡過度充氣和肺纖維化，目前認為其病理特征主要是肺泡變大且結構簡單化、肺泡數目減少、毛細血管結構異常等發(fā)育不良的表現。但CLD發(fā)病機制目前仍然未完全闡明，因而缺乏有效治療措施，是目前新生兒疾病研究的熱點和難點。 CLD的發(fā)生可能是多種因素引起的未成熟肺的反應性損傷，其中吸入高濃度氧氣(高氧)是引起早產兒CLD損傷的主要原因之一。目前研究已經肯定高氧引起肺泡Ⅱ型上皮細胞(AECⅡ)凋亡的始動因子是活性氧簇ROS，而AECⅡ的增殖、移行及向肺泡Ⅰ型上皮細胞(AECⅠ)轉化在高氧肺損傷修護過程中起著關鍵作用。而且AECⅡ凋亡及增殖異常可能是高濃度氧在肺發(fā)育關鍵階段引起肺的生長和重塑異常的重要因素。因而，我們推測采取一定措施防止高氧肺損傷時AECⅡ的凋亡，增加AECⅡ增殖、移行及向AECⅠ轉化誘導肺血管發(fā)生可能有助于防治早產兒CLD。 肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一種多功能細胞因子。研究發(fā)現HGF能促進肺發(fā)育；促進肺損傷后肺上皮細胞增殖修復；預防或治療肺纖維化；誘導肺血管發(fā)生；抑制缺血—再灌注誘導的肺內皮細胞凋亡，有助于肺損傷后修復。 本課題以新生鼠及早產鼠為研究對象，更接近臨床實際，并同時進行了在體及離體水平的研究，從以下幾方面闡明HGF對高氧致早產兒CLD保護作用及機制。 第一部分持續(xù)高氧暴露對新生大鼠肺組織病理、氧化、細胞凋亡以及HGF表達的動態(tài)影響及其相互關系 第一章持續(xù)高濃度氧對新生大鼠肺病理組織學及氧化的動態(tài)影響 目的：觀察持續(xù)吸入高濃度氧(高氧)對新生大鼠發(fā)育中肺的病理及肺組織內脂質過氧化物變化，來探討高氧對新生鼠肺發(fā)育的影響。同時制備出新生鼠高氧致CLD模型。 方法：新生SD大鼠生后12小時內分別于90％以上氧(HO組)和空氣中(Air組)持續(xù)暴露，于3、7、14、21d，動態(tài)觀察肺組織病理學改變和膠原染色面積的變化以及肺組織8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)含量。 結果：與Air組比較，HO組肺泡發(fā)育受阻，表現為肺泡變大且結構簡單化、肺泡數目減少、等肺泡發(fā)育不良的慢性肺疾病(CLD)病理表現，肺損傷逐漸加重，最終纖維化；膠原染色陽性面積7d時高于Air組，隨時間延長而逐漸增加；8-iso-PGF2α含量3d時開始升高，7d時達最高，以后下降但至21d仍高于空氣對照組。 結論： 1．高氧致新生鼠CLD的主要病理變化是肺泡發(fā)育障礙。 2．氧自由基可能參與了CLD的發(fā)病過程。 第二章HGF在持續(xù)高氧暴露新生大鼠肺組織中的動態(tài)表達及其與細胞凋亡的關系 目的：動態(tài)觀察高濃度氧(高氧)暴露新生鼠肺組織細胞凋亡情況、肝細胞生長因子(HGF)和其受體cMet的表達變化以及兩者之間的相關關系，探討HGF在新生鼠CLD發(fā)病中的作用。 方法：新生SD大鼠出生后隨機分為Air組和HO組(90％氧氣)，分別于生后3、7、14、21d留取肺組織標本。以TUNEL觀察細胞凋亡變化，透射電鏡觀察肺泡Ⅱ型細胞的超微結構變化，免疫組化方法檢測HGF、cMet蛋白表達，RT-PCR檢測HGF、cMet mRNA表達。 結果：3d時，HO組與Air組凋亡細胞數沒有差異，7d起HO組高于Air組，并隨著吸氧時間的延長凋亡細胞逐漸增加，21d達高峰。Air組AECⅡ表面微絨毛(microvilli，Mv)完整，胞漿內可見線粒體(mitochondria，Mi)和板層小體(lamellar bodies，LB)質膜連續(xù)完整，氣血屏障正常完整，肺間質內無膠原沉積。HO組3d開始出現板層小體排空；7d除線粒體和板層小體改變外，出現凋亡的特征性改變，即：微絨毛減少，染色質濃縮，沿著核膜排列，形成不同形狀和大小的塊狀。14d上述變化明顯加重，線粒體嵴斷裂，部分融解，板層小體基本排空，伴有氣血屏障明顯增厚；至21d時細胞核固縮、融解，板層小體徹底排空線粒體、微絨毛消失，肺間質有大量纖維組織增生。HGF蛋白主要在正常肺組織間質細胞中和支氣管上皮細胞中表達，cMet蛋白主要在正常肺組織肺泡和支氣管上皮細胞中表達。高氧暴露3d時，兩組HGF、cMet mRNA及蛋白表達未見明顯差異，7d，14d，21d時，HO組HGF、cMet mRNA及蛋白表達隨著吸氧時間的延長逐漸升高，21d達高峰；各時間點均明顯高于相應的Air組，差異有顯著意義(p＜0.01)。HGF、cMet蛋白表達與其mRNA表達呈正相關，兩者分別與肺組織細胞凋亡數也成正相關。 結論： 1．肺細胞凋亡參與了新生鼠CLD的發(fā)生、發(fā)展過程，同時也是導致高氧致CLD新生鼠肺泡發(fā)育障礙的原因之一。 2．HGF及其受體與新生鼠正常肺發(fā)育過程有關。 3．HGF參與了高氧肺損傷過程。 4．HGF可能與肺細胞的凋亡過程有關。 第二部分HGF對高氧暴露早產鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞的保護作用及機制探討 第一章早產鼠肺泡Ⅱ上皮細胞的分離純化及原代培養(yǎng)和高氧細胞損傷模型的建立 目的：探討建立可靠的早產鼠肺泡Ⅱ上皮細胞分離、純化、培養(yǎng)及鑒定技術，并在此基礎上建立肺泡Ⅱ上皮細胞高濃度氧(高氧)損傷模型，為從細胞水平研究高氧肺損傷的發(fā)病修復機制，進一步防治早產兒CLD奠定基礎。 方法：孕20d早產SD大鼠，引頸法處死，無菌條件下剖腹取出胎鼠，作為早產鼠。置無菌培養(yǎng)皿(無菌培養(yǎng)皿置于冰上)，引頸法處死，迅速取鼠肺，去除非肺組織，清洗肺組織塊，將肺組織塊剪至1mm~3大小先后用胰酶、DNAase及膠原酶消化成單細胞懸液，運用反復貼壁及差速離心法純化出AECⅡ。經差速離心和反復貼壁法純化AECⅡ，進行原代培養(yǎng)。用細胞角化蛋白、波形蛋白和表面活性物質蛋白C免疫細胞化學染色或免疫熒光染色以及透射電鏡對純化的AECⅡ進行鑒定。純化后AECⅡ用含15％FCS的DMEM培養(yǎng)24h，棄去培養(yǎng)液和未貼壁的細胞，此時貼附在瓶底接近融合狀態(tài)的AECⅡ用于實驗。分為高氧組(HO組)和空氣對照組(Air組)，前者按5L／min通入95％氧、5％二氧化碳高純混合氣，10min后密封，與后者一起置于5％二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，觀察細胞生長情況，收取各組細胞培養(yǎng)上清作乳酸脫氫酶及8異前列腺素2α(8-iso-PGF2α)含量檢測。 結果：每5-7只20d胎齡早產鼠肺組織經分離、純化貼壁后可獲AECⅡ細胞數平均為(73±8)×10~6，純度高達89％±2％，0.4％苔盼藍拒染實驗檢測接種細胞的活力為95％±1.1％。免疫熒光染色陽性信號為綠色熒光(角化蛋白)或紅色熒光(SP C)，免疫組化染色陽性為棕黃色顆粒，均定位于胞漿，AECⅡ細胞Cytokeratin(上皮來源細胞的標志性因子)SP C表達陽性，Vimentin(間質來源的標志性因子)表達陰性。電鏡下可見20d早產鼠AECⅡ細胞內有特征性板層小體。HO組LDH活力比Air組稍有差別，但兩組之間無顯著性差異，說明在整個培養(yǎng)過程中細胞仍保留活力和完整性，但HO組8-iso-PGF2α量明顯高于比空氣組，表明高氧組細胞由于氧應激狀態(tài)，引起了代謝產物的改變。 結論： 1．成功地分離、純化及培養(yǎng)了原代早產鼠AECⅡ。 2．成功建立了AECⅡ高氧的細胞損傷模型。 第二章HGF對高氧暴露早產鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞增殖、凋亡與功能的影響 目的：探討高氧暴露及HGF對體外培養(yǎng)早產鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞增殖、凋亡與功能的影響 方法：MTT比色法檢測不同濃度HGF對早產鼠AECⅡ細胞生長的影響，確定實驗用HGF最佳濃度。20d早產鼠AECⅡ，經貼壁純化后隨機分為4組(每組五瓶)：空氣組(Air)、高氧組(HO)、空氣+HGF組(Air+HGF)、高氧+HGF組(HO+HGF)。HO、HO+HGF組在更換培養(yǎng)液后按5L／min通入95％氧、5％二氧化碳高純混合氣，10min后密封。Air+HGF、HO+HGF組在更換培養(yǎng)液時加入25ng／mlHGF(根據MTT實驗結果)，各組均置于培養(yǎng)箱(37℃，5％CO_2)中培養(yǎng)24h，收取各組細胞作流式細胞術法觀察AECⅡ的增殖和凋亡情況，RT-PCR分析各組SPA、SPB、SPC mRNA表達。 結果：MTT比色法顯示，HGF在5～100ng／ml濃度范圍內，促進細胞生長，在5～25ng／ml濃度范圍內對AECⅡ生長的促進作用呈劑量依賴式，在25ng／ml～100ng／ml濃度范圍內促進AECⅡ生長的能力基本一致。與Air組比，HO組Sub G1、G0／G1期細胞比例明顯增高，G2／M期細胞比例明顯降低，S期細胞比例無明顯差異；Air+HGF組Sub G1、G0／G1、G2／M期細胞比例無明顯差異，S期細胞比例明顯增高。與HO組比，HO+HGF組Sub G1期細胞比例降低，G0／G1期細胞比例顯著降低，S、G2／M期細胞比例明顯增高。SPs mRNA RT-PCR結果顯示，HO組AECⅡ細胞SP A、SP B、SP C mRNA表達水平顯著低于Air組，Air+HGF組AECⅡ細胞SP A、SP B、SP C mRNA表達水平稍高于Air組，但差異無統(tǒng)計學意義。HO+HGF組AECⅡ細胞表達SP A、SP B、SP C mRNA明顯高于HO組。 結論： 1、HGF可促進空氣暴露的早產鼠AECⅡ細胞增殖，在一定范圍內成劑量依賴性。 2、高氧可導致早產鼠AECⅡ細胞增殖抑制，凋亡增加。 3、高氧抑制早產鼠AECⅡ細胞肺表面活性物質蛋白的表達。 4、HGF可部分逆轉高氧對早產鼠AECⅡ損傷，促進早產鼠AECⅡ細胞增殖，凋亡減少；促進AECⅡ細胞肺表面活性物質蛋白的表達，因而對高氧所致早產鼠AECⅡ細胞損傷有保護作用。 第三章HGF對高氧暴露早產鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞保護作用的分子機制 目的：在早產SD大鼠AECⅡ高氧損傷模型上運用RT-PCR、流式細胞檢測及Western blot等方法檢測PI-3K／Akt磷酸化阻斷劑LY294002運用前后p-Akt、P21~(CIP1)、PCNA蛋白及Bcl-2、P21~(CIP1)、PCNA基因的表達，以及細胞周期的變化，探討HGF對高氧損傷的AECⅡ保護作用的分子機制及可能的信號傳導途徑。 方法：20d早產鼠AECⅡ，經貼壁純化后隨機分為4組(每組10瓶)：空氣組(Air)、高氧組(HO)、空氣+HGF組(Air+HGF)、高氧+HGF組(HO+HGF)，每組隨機抽取5瓶使用普通培養(yǎng)液，另5瓶使用含PI3／Akt阻斷劑(LY294002)的培養(yǎng)液，HO、HO+HGF組按5L／min通入95％氧和5％二氧化碳的高純混合氣，10min后密封。Air+HGF、HO+HGF組在更換培養(yǎng)液時加入25ng／mlHGF，各組均置于培養(yǎng)箱(37℃，5％CO_2)中培養(yǎng)24h，收取各組細胞作流式細胞、RT-PCR及Western blot檢測。 結果：①阻斷后HGF對高氧所致早產鼠AECⅡ細胞生長周期及凋亡的影響：與Air組比，HO組Sub G1、G0／G1期細胞比例明顯增高，G2／M期細胞比例明顯降低，S期細胞比例無明顯差異，與阻斷前相似；Air+HGF組Sub G1、G0／G1、G2／M期、S期細胞比例無明顯差異；與HO組比，HO+HGF組Sub G1、G0／G1、G2／M期、S期細胞比例無明顯差異。②阻斷前后HGF及高氧對早產鼠AECⅡ細胞P21~(CIP1)、PCNA、Bcl-2蛋白及基因水平表達的影響：阻斷前后HO及HO+HGF組PCNA蛋白及mRNA表達水平均顯著低于Air組，P21 P21~(CIP1)蛋白及mRNA表達水平均顯著高于Air組；阻斷前HO+HGF組PCNA蛋白及mRNA表達水平高于HO組，P21~(CIP1)蛋白及mRNA表達水平低于HO組；阻斷后HO+HGF的PCNA、P21~(CIP1)表達水平較HO組比較無顯著差異。阻斷前后HO、HO+HGF組Bcl-2mRNA表達水平均顯著低于Air組；阻斷前HO+HGF組Bcl-2mRNA表達水平顯著高于HO組，而阻斷后與HO組比較無顯著差異。③阻斷前后HGF及高氧對早產鼠AECⅡ細胞p-Akt蛋白水平表達的影響：阻斷前與Air組相比，HO、Air+HGF及HO+HGF組AECⅡ細胞p-Akt蛋白表達顯著升高；與HO組相比，HO+HGF組p-Akt蛋白表達明顯升高。阻斷后各組均未見p-Akt蛋白表達。 結論： 1、高氧引起AECⅡ增殖抑制與上調P21~(CIP1)、下調PCNA轉錄及翻譯水平的表達有關。 2、高氧引起的AECⅡ凋亡與其下調Bcl-2轉錄水平的表達有關。 3、HGF能部分逆轉高氧對P21~(CIP1)、PCNA、Bcl-2表達的影響。 4、PI3-K／Akt信號傳導通路參與了HGF部分逆轉高氧對AECⅡ增殖凋亡影響的過程。
【圖文】：

一1不同時間點Air組與H0組新生大鼠體重增長比較

圖1一1一2不同時間點Air組與H0組新生大鼠死亡率比較注:與Air組各對應時間點相比*只0.肚2.2肺組織的病理改變(光鏡，附圖1一A):Air組:實驗3d肺結構逐漸規(guī)整，肺泡大小較均勻，肺泡間隔較厚;7d以后至21d，肺泡結構規(guī)整，肺泡大小均勻一致，肺泡間隔變薄。HO組:吸氧3d，肺泡腔內可見有少許紅細胞滲出(嗜伊紅樣物質)及肺泡間隔炎癥細胞浸潤;吸氧7d，肺泡腔增大，肺泡壁薄，肺間質細胞增加;吸氧14d，肺泡腔明顯增大，部分肺泡融合肺泡數量減少，肺間質細胞增生;Zld時，正常肺泡結構消失，數量明顯減少，肺泡腔直徑明顯增大，且大面積肺泡融合，肺泡間隔菲薄，大量間質細胞增生。2.3兩組刀S及RAC的的動態(tài)變化實驗3d
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R722.1

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本文編號：2673287