【摘要】： 目的:通過檢測急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia ,ALL)患兒和對照組兒童中的細(xì)胞色素P450 3A亞家族(Cytochrome P450 subfamilyⅢA ,CYP3A) -6986A/G位點(diǎn)和多藥耐藥基因(Drug resisitance gene1,MDR1) C3435T、C1236T、G2677T/A位點(diǎn)的基因型分布特點(diǎn),探討CYP3A5、MDR1基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病易感性和臨床特點(diǎn)的相關(guān)性;檢測ALL患兒的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)在不同時間點(diǎn)的表達(dá)活性,探討MDR1基因多態(tài)性對P-gp活性的影響。 方法:1、采用病例—對照研究,應(yīng)用單堿基延伸(Single Nucleotide Polymorphisms-shot,SNP-shot)方法,測定176例ALL患兒和170例正常對照組兒童的CYP3A5 -6986A/G和在同一染色體上的MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布、等位基因頻率以及單倍型頻率(同時結(jié)合2007年對CYP3A5 -6986A/G位點(diǎn)的SNPs研究結(jié)果)。2、運(yùn)用流式細(xì)胞儀(Flow cytometry ,FCM)檢測54例ALL患兒分別在初診、強(qiáng)的松誘導(dǎo)后、VDLD化療后的P-gp活性變化。3、將MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布和P-gp活性結(jié)合ALL患兒的性別、年齡、免疫表型、染色體數(shù)量、融合基因等指標(biāo)進(jìn)行臨床相關(guān)性分析。 結(jié)果:1、ALL患兒與正常對照組兒童的CYP3A5 -6986A/G位點(diǎn)存在G/A、G/G和A/A三種基因型;MDR1 C3435T位點(diǎn)存在C/C、C/T和T/T三種基因型;MDR1 C1236T位點(diǎn)存在C/C、C/T和T/T三種基因型;MDR1 G2677T/A位點(diǎn)存在A/A、G/A、G/G、G/T、T/T和T/A六種基因型。 2、ALL患兒與正常對照組兒童在CYP3A5 -6986A/G位點(diǎn)的A/A基因型分布頻率存在顯著差異(22/267 vs 43/290,p=0.030);ALL患兒與正常對照組兒童在MDR1 C3435T位點(diǎn)的T/T基因型分布頻率存在顯著差異(85/176 vs 20/170,p0.0001)。 3、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的單倍型TTT/TTT在ALL的高�；純旱姆植碱l率較高(7/42 vs 6/88 vs1/46,p=0.037)。 4、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的單倍型CTG/CCA在年齡≥10歲的ALL患兒的分布多于年齡10歲的ALL患兒(5/20 vs 7/146,p=0.006);MDR1 C1236T的CT雜合子在年齡≥6歲的ALL患兒的分布多于年齡6歲的ALL患兒(36/26 vs 46/65,p=0.036)。 5、MDR1 C3435T中攜帶TT基因型的ALL患兒其3年長期無病生存(Event-Free Survival,EFS)較低(p=0.03);MDR1 C1236T中攜帶CC基因型的ALL患兒其3年EFS較低(p=0.047)。 6、本研究并未發(fā)現(xiàn)MDR1的SNPs間P-gp的活性存在明顯差異。小結(jié):1、CYP3A5 -6986A/G的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關(guān);MDR1 C3435T的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關(guān)。 2、MDR1的基因多態(tài)性的單倍型可以考慮作為評判ALL危險度的指標(biāo)之一。 3、MDR1的基因多態(tài)性可能與ALL患兒的EFS有關(guān)。 4、MDR1的基因多態(tài)性對P-gp的活性的影響有待進(jìn)一步研究。
【圖文】：

圖 1：隨機(jī)單樣本位點(diǎn)分型圖電泳峰形圖：橙色峰為標(biāo)準(zhǔn)尺寸(SIZE STANDARD)，藍(lán)色、綠色、紅色、黑色峰分別代表延伸加入 ddGTP、ddATP、ddTTP 和 ddCTP 的延伸產(chǎn)物，峰下面標(biāo)注的等位基因(如果用的延伸引物是正向的，則跟延伸加入的堿基一致，如果是反向的，則跟延伸加入的堿基互補(bǔ))。二、MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和 CYP3A5 -6986A/G 的位點(diǎn)驗(yàn)證：實(shí)驗(yàn)結(jié)果與美國國立生物信息中心(The National Center for BiotechnologyInformation ，NCBI)的相應(yīng)的 MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和CYP3A5 -6986A/G 的位點(diǎn)通過哈迪—溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE檢驗(yàn)，p 值 > 0.05，基因頻率與其報(bào)道無顯著性差異(見表 1)。表 1：本實(shí)驗(yàn)各基因型頻率與基因組單體型圖(Hapmap)的對比基因型基因頻率(本實(shí)驗(yàn)值)基因頻率（Hapmap）HWEP 值
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R733.7

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 朱琳;華之卉;宋洪濤;;他克莫司的藥物基因組學(xué)與個體化用藥[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2011年06期

2 李玉瑩;馬武開;嚴(yán)魯萍;姚宇紅;黃禮明;姚血明;;白血病K562/A02細(xì)胞Mdr1基因的表達(dá)及解毒化淤藥干預(yù)作用研究[J];時珍國醫(yī)國藥;2011年06期

3 ;[J];;年期

4 ;[J];;年期

5 ;[J];;年期

6 ;[J];;年期

7 ;[J];;年期

8 ;[J];;年期

9 ;[J];;年期

10 ;[J];;年期

相關(guān)會議論文 前10條

1 向倩;趙俠;周穎;孫培紅;梁雁;段京莉;崔一民;;CYP2D6、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與利培酮代謝的相關(guān)性研究[A];第十二次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)會議會議論文集[C];2010年

2 向倩;趙俠;周穎;孫培紅;梁雁;段京莉;崔一民;;CYP 2D6、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與利培酮代謝的相關(guān)性研究[A];2010施慧達(dá)杯第十屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會論文集[C];2010年

3 呂慧怡;范青;張寧;張策;;供體CYP3A5基因和MDR1基因多態(tài)性影響肝移植術(shù)后他克莫司的個體化用藥[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

4 張鑫;劉志紅;鄭敬民;陳朝紅;唐政;陳勁松;黎磊石;;CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與普樂可復(fù)血藥濃度的關(guān)系[A];“中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2004年年會”暨“第二屆全國中青年腎臟病學(xué)術(shù)會議”論文匯編[C];2004年

5 陳莉;王健民;許小平;高磊;費(fèi)新紅;樓敬偉;黃正霞;;酪氨酸激酶抑制劑STI571對mdr1及bcr-abl陽性白血病細(xì)胞的作用[A];第九屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會議論文摘要匯編[C];2003年

6 王瑋;傅建新;薛永權(quán);岑建農(nóng);姚利;陳子興;;MDR1/P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥細(xì)胞的凋亡實(shí)驗(yàn)研究[A];第九屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會議論文摘要匯編[C];2003年

7 王婷;陳芳源;韓潔英;邵念賢;歐陽仁榮;;CYP3A5基因參與急性白血病耐藥機(jī)制的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

8 楊雙;吳敏媛;李志剛;趙緯;王彬;金玲;;兒童急性白血病mdr1、MRP、GSTπ、LRP、TOPⅡα/β表達(dá)及臨床意義[A];中華醫(yī)學(xué)會第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

9 喬興菊;謝永標(biāo);賈福軍;;MDR1基因C1236T多態(tài)性與帕利哌酮緩釋片療效的相關(guān)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會第九次全國學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

10 徐兵;宋小燕;張妍琰;郭緒濤;查潔;黃芬;周淑蕓;;多重實(shí)時熒光定量PCR同時檢測成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者WT1和MDR1基因表達(dá)水平及臨床意義[A];第13屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會議論文摘要[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 Yang，，Y編譯;LANCET：與艾滋病治療預(yù)后相關(guān)的基因[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2002年

2 記者 陳威華;有一基因影響艾滋病療效[N];人民日報(bào);2002年

3 劉道安;天津多藥耐藥基因表達(dá)相關(guān)研究出成果[N];中國醫(yī)藥報(bào);2001年

4 王群;傾向性COX-2抑制劑的臨床研究[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年

5 張濤;基因突變——艾滋病治療的晴雨表[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

6 陸志誠;遺傳因素與藥物作用息息相關(guān)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

7 李天舒;讓“藥泵”失靈[N];健康報(bào);2003年

8 曾衍霖;轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2004年

9 ;轉(zhuǎn)mdr1基因誘導(dǎo)CIK細(xì)胞耐藥并保持腫瘤殺傷活性[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

10 ;海鞘素用于晚期乳腺癌[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2001年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 楊藝紅;MDR1和CYP3A5基因多態(tài)性對再生障礙性貧血患者環(huán)孢菌素A血藥濃度的影響[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

2 顧玲;RNA干擾逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥性的研究[D];四川大學(xué);2005年

3 陳碧蓮;抗血小板藥物氯吡格雷的遺傳藥理學(xué)研究[D];中南大學(xué);2007年

4 林玉梅;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對白血病細(xì)胞增殖和化療敏感性的影響及其機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2006年

5 王晉;芹菜素對人胃癌細(xì)胞多藥耐藥性的影響及其機(jī)制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

6 石毓君;重組腺病毒載體攜帶mdr1反義RNA靶向逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2004年

7 李治;乳腺癌干細(xì)胞的分離與鑒定及其自我更新和耐藥機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2006年

8 徐近;胰腺癌中多藥耐藥基因MDR1的表達(dá)及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

9 徐萍;ABCB1遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)差異對P-糖蛋白功能的影響[D];中南大學(xué);2008年

10 干惠珠;基因沉默技術(shù)(RNAi)沉默腫瘤多藥耐藥基因的研究[D];吉林大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜智卓;CYP3A5和MDR1的基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2010年

2 高遠(yuǎn);CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性與阿伐他汀降脂療效的相關(guān)性[D];鄭州大學(xué);2007年

3 韋玉;MDR1、CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性對血液系統(tǒng)疾病患者環(huán)孢素A血藥濃度的影響[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

4 孫宏方;高脂血癥病人CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與辛伐他汀調(diào)脂療效的相關(guān)性[D];鄭州大學(xué);2006年

5 朱利軍;CYP3A5和MDR-1基因多態(tài)性對腎移植受體他克莫司藥物代謝的影響[D];中南大學(xué);2010年

6 沈劍;Fas、MDR1與子宮頸癌化療敏感性及預(yù)后的關(guān)系[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2003年

7 肖飛;CYP3A5基因多態(tài)性與血脂異常關(guān)系的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

8 李曉飛;MDR1基因單核苷酸多態(tài)性與卵巢上皮性癌患者化療敏感性關(guān)系的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

9 黃簡抒;苯作業(yè)工人職業(yè)流行病學(xué)研究及MDR1基因多態(tài)性對白細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

10 劉筱梅;Survivin、bcl-2、mdr1在兒童急性白血病的表達(dá)及其與臨床關(guān)系的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2004年

本文編號：2671589