【摘要】： 目的:通過檢測急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia ,ALL)患兒和對照組兒童中的細胞色素P450 3A亞家族(Cytochrome P450 subfamilyⅢA ,CYP3A) -6986A/G位點和多藥耐藥基因(Drug resisitance gene1,MDR1) C3435T、C1236T、G2677T/A位點的基因型分布特點,探討CYP3A5、MDR1基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細胞白血病易感性和臨床特點的相關性;檢測ALL患兒的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)在不同時間點的表達活性,探討MDR1基因多態(tài)性對P-gp活性的影響。 方法:1、采用病例—對照研究,應用單堿基延伸(Single Nucleotide Polymorphisms-shot,SNP-shot)方法,測定176例ALL患兒和170例正常對照組兒童的CYP3A5 -6986A/G和在同一染色體上的MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布、等位基因頻率以及單倍型頻率(同時結合2007年對CYP3A5 -6986A/G位點的SNPs研究結果)。2、運用流式細胞儀(Flow cytometry ,FCM)檢測54例ALL患兒分別在初診、強的松誘導后、VDLD化療后的P-gp活性變化。3、將MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布和P-gp活性結合ALL患兒的性別、年齡、免疫表型、染色體數(shù)量、融合基因等指標進行臨床相關性分析。 結果:1、ALL患兒與正常對照組兒童的CYP3A5 -6986A/G位點存在G/A、G/G和A/A三種基因型;MDR1 C3435T位點存在C/C、C/T和T/T三種基因型;MDR1 C1236T位點存在C/C、C/T和T/T三種基因型;MDR1 G2677T/A位點存在A/A、G/A、G/G、G/T、T/T和T/A六種基因型。 2、ALL患兒與正常對照組兒童在CYP3A5 -6986A/G位點的A/A基因型分布頻率存在顯著差異(22/267 vs 43/290,p=0.030);ALL患兒與正常對照組兒童在MDR1 C3435T位點的T/T基因型分布頻率存在顯著差異(85/176 vs 20/170,p0.0001)。 3、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的單倍型TTT/TTT在ALL的高危患兒的分布頻率較高(7/42 vs 6/88 vs1/46,p=0.037)。 4、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的單倍型CTG/CCA在年齡≥10歲的ALL患兒的分布多于年齡10歲的ALL患兒(5/20 vs 7/146,p=0.006);MDR1 C1236T的CT雜合子在年齡≥6歲的ALL患兒的分布多于年齡6歲的ALL患兒(36/26 vs 46/65,p=0.036)。 5、MDR1 C3435T中攜帶TT基因型的ALL患兒其3年長期無病生存(Event-Free Survival,EFS)較低(p=0.03);MDR1 C1236T中攜帶CC基因型的ALL患兒其3年EFS較低(p=0.047)。 6、本研究并未發(fā)現(xiàn)MDR1的SNPs間P-gp的活性存在明顯差異。小結:1、CYP3A5 -6986A/G的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關;MDR1 C3435T的基因多態(tài)性與兒童ALL的患病易感性相關。 2、MDR1的基因多態(tài)性的單倍型可以考慮作為評判ALL危險度的指標之一。 3、MDR1的基因多態(tài)性可能與ALL患兒的EFS有關。 4、MDR1的基因多態(tài)性對P-gp的活性的影響有待進一步研究。
【圖文】：

圖 1：隨機單樣本位點分型圖電泳峰形圖：橙色峰為標準尺寸(SIZE STANDARD)，藍色、綠色、紅色、黑色峰分別代表延伸加入 ddGTP、ddATP、ddTTP 和 ddCTP 的延伸產(chǎn)物，峰下面標注的等位基因(如果用的延伸引物是正向的，則跟延伸加入的堿基一致，如果是反向的，則跟延伸加入的堿基互補)。二、MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和 CYP3A5 -6986A/G 的位點驗證：實驗結果與美國國立生物信息中心(The National Center for BiotechnologyInformation ，NCBI)的相應的 MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和CYP3A5 -6986A/G 的位點通過哈迪—溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE檢驗，p 值 > 0.05，基因頻率與其報道無顯著性差異(見表 1)。表 1：本實驗各基因型頻率與基因組單體型圖(Hapmap)的對比基因型基因頻率(本實驗值)基因頻率（Hapmap）HWEP 值
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R733.7

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本文編號：2671589