【摘要】：研究背景 中期因子(MK)是近年來發(fā)現(xiàn)的肝素結合性生長因子,它與多向性生長因子(PTN)共同組成了MK家族。研究表明,MK在多種人類腫瘤組織中高表達,并參與腫瘤的發(fā)病過程。MK的生物學功能包括促進有絲分裂、促進轉化、血管新生、抗凋亡和溶解纖維蛋白等。在急性髓細胞白血病(AML)細胞株和患者單個核細胞中發(fā)現(xiàn)有MK的異常表達,這意味著MK可能參與了白血病的發(fā)生、發(fā)展,但目前國內外關于兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)患者MK表達情況的臨床研究結果的報道卻很少見。 多藥耐藥(MDR)目前仍然是治療血液系統(tǒng)腫瘤的主要障礙之一,主要是指由一種藥物誘發(fā),引起對其它多種不同結構的藥物同時產生交叉耐藥,導致一些聯(lián)合化療方案失敗的現(xiàn)象。導致MDR發(fā)生的主要機制是藥物外排蛋白的過量表達引起了抗腫瘤藥物的外排,其他機制包括細胞凋亡反應的改變、DNA修復的激活或藥物作用靶點的變更等。目前研究顯示MK通過抗凋亡、促進細胞生長、抗老化等作用促進腫瘤細胞對細胞毒藥物的耐受,但關于MK影響腫瘤細胞對藥物的外排能力的研究結果還未見報道。 目的 本研究通過檢測MK在不同時期兒童ALL中的表達,研究MK在兒童ALL中的臨床意義；同時測定MDRl基因的表達及觀察不同個體對藥物羅丹明123外排的功能,來探討MK與白血病細胞對化療藥物外排作用的關系。 方法 選取2006年12月至2009年2月期間在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院就診的153例初治及緩解期兒童ALL病例為實驗對象,采用實時定量聚合酶鏈反應(real-time PCR)對患者及15例對照的骨髓標本行MK mRNA, MDR1mRNA的檢測；選取其中30例B細胞(B-lineage) ALL初治患者和對照的單個核細胞,在激光共聚焦顯微鏡下觀察這些細胞對藥物羅丹明123的外排,并應用流式細胞儀測定細胞內的平均熒光強度(MFI)。 結果 通過實驗觀察和計算,對照組、B-lineage ALL完全緩解期患者組及B-lineageALL初治期患者組單個核細胞的MK mRNA的相對表達量呈現(xiàn)依次增高的現(xiàn)象,分別為0.795(0.697-1.570),3.012(0.932-5.076),12.909(2.385～26.347),三組數(shù)據的差異具有統(tǒng)計學意義(P0.01)；而三組患者之間MDR1mRNA的水平未見明顯差異。在羅丹明123的外排實驗中發(fā)現(xiàn)B-lineage ALL初治患者組白血病細胞的MFI較對照組數(shù)據表現(xiàn)為明顯減低(t=3.585,P0.01)�；颊甙籽〖毎械腗FI與MK mRNA水平表現(xiàn)為明顯的負相關(r=-0.869,P0.001)關系,與MDR1mRNA水平沒有表現(xiàn)出相關關系。 結論 對兒童B-lineage ALL的研究發(fā)現(xiàn)：初治患者單個核細胞MK水平升高,完全緩解后MK水平減低,該基因的檢測在臨床中可作為兒童白血病療效判定標準之一。高表達MK的白血病細胞藥物外排能力較強,該因子可能影響兒童血液腫瘤中的化療耐受,為臨床中提高化療藥物敏感性提供了新的思路。初治患者MDR1的表達與Rh123外排沒有表現(xiàn)出相關關系,參與兒童ALL多藥耐藥的其他轉運蛋白需要進一步研究以明確。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R733.71

【參考文獻】

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1 張劍白,孫媛,董娟,劉麗曉,寧芳;兒童急性白血病初治患者LRP和MRP的表達及其臨床意義[J];癌癥;2005年08期

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本文編號：2655336