【摘要】：研究背景 中期因子(MK)是近年來發(fā)現(xiàn)的肝素結(jié)合性生長因子,它與多向性生長因子(PTN)共同組成了MK家族。研究表明,MK在多種人類腫瘤組織中高表達(dá),并參與腫瘤的發(fā)病過程。MK的生物學(xué)功能包括促進(jìn)有絲分裂、促進(jìn)轉(zhuǎn)化、血管新生、抗凋亡和溶解纖維蛋白等。在急性髓細(xì)胞白血病(AML)細(xì)胞株和患者單個(gè)核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有MK的異常表達(dá),這意味著MK可能參與了白血病的發(fā)生、發(fā)展,但目前國內(nèi)外關(guān)于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者M(jìn)K表達(dá)情況的臨床研究結(jié)果的報(bào)道卻很少見。 多藥耐藥(MDR)目前仍然是治療血液系統(tǒng)腫瘤的主要障礙之一,主要是指由一種藥物誘發(fā),引起對(duì)其它多種不同結(jié)構(gòu)的藥物同時(shí)產(chǎn)生交叉耐藥,導(dǎo)致一些聯(lián)合化療方案失敗的現(xiàn)象。導(dǎo)致MDR發(fā)生的主要機(jī)制是藥物外排蛋白的過量表達(dá)引起了抗腫瘤藥物的外排,其他機(jī)制包括細(xì)胞凋亡反應(yīng)的改變、DNA修復(fù)的激活或藥物作用靶點(diǎn)的變更等。目前研究顯示MK通過抗凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生長、抗老化等作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的耐受,但關(guān)于MK影響腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排能力的研究結(jié)果還未見報(bào)道。 目的 本研究通過檢測MK在不同時(shí)期兒童ALL中的表達(dá),研究MK在兒童ALL中的臨床意義；同時(shí)測定MDRl基因的表達(dá)及觀察不同個(gè)體對(duì)藥物羅丹明123外排的功能,來探討MK與白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物外排作用的關(guān)系。 方法 選取2006年12月至2009年2月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院就診的153例初治及緩解期兒童ALL病例為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time PCR)對(duì)患者及15例對(duì)照的骨髓標(biāo)本行MK mRNA, MDR1mRNA的檢測；選取其中30例B細(xì)胞(B-lineage) ALL初治患者和對(duì)照的單個(gè)核細(xì)胞,在激光共聚焦顯微鏡下觀察這些細(xì)胞對(duì)藥物羅丹明123的外排,并應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞內(nèi)的平均熒光強(qiáng)度(MFI)。 結(jié)果 通過實(shí)驗(yàn)觀察和計(jì)算,對(duì)照組、B-lineage ALL完全緩解期患者組及B-lineageALL初治期患者組單個(gè)核細(xì)胞的MK mRNA的相對(duì)表達(dá)量呈現(xiàn)依次增高的現(xiàn)象,分別為0.795(0.697-1.570),3.012(0.932-5.076),12.909(2.385～26.347),三組數(shù)據(jù)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；而三組患者之間MDR1mRNA的水平未見明顯差異。在羅丹明123的外排實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)B-lineage ALL初治患者組白血病細(xì)胞的MFI較對(duì)照組數(shù)據(jù)表現(xiàn)為明顯減低(t=3.585,P0.01)。患者白血病細(xì)胞中的MFI與MK mRNA水平表現(xiàn)為明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.869,P0.001)關(guān)系,與MDR1mRNA水平?jīng)]有表現(xiàn)出相關(guān)關(guān)系。 結(jié)論 對(duì)兒童B-lineage ALL的研究發(fā)現(xiàn)：初治患者單個(gè)核細(xì)胞MK水平升高,完全緩解后MK水平減低,該基因的檢測在臨床中可作為兒童白血病療效判定標(biāo)準(zhǔn)之一。高表達(dá)MK的白血病細(xì)胞藥物外排能力較強(qiáng),該因子可能影響兒童血液腫瘤中的化療耐受,為臨床中提高化療藥物敏感性提供了新的思路。初治患者M(jìn)DR1的表達(dá)與Rh123外排沒有表現(xiàn)出相關(guān)關(guān)系,參與兒童ALL多藥耐藥的其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白需要進(jìn)一步研究以明確。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R733.71

【參考文獻(xiàn)】

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1 張劍白,孫媛,董娟,劉麗曉,寧芳;兒童急性白血病初治患者LRP和MRP的表達(dá)及其臨床意義[J];癌癥;2005年08期

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本文編號(hào)：2655336