【摘要】：背景:X-連鎖淋巴細(xì)胞異常增生癥(X-linked lymphoproliferative disease,XLP)是一種罕見(jiàn)的X連鎖原發(fā)性免疫缺陷疾病。該病常由Epstein-Barr病毒(EBV)感染誘發(fā),引起各種免疫細(xì)胞功能改變,從而出現(xiàn)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥( Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)或致死性傳染性單核細(xì)胞增生癥(Fatal infectious mononucleosis,FIM)。迄今為止,XLP根據(jù)其致病基因的不同,分為兩型:XLP-1和XLP-2,相對(duì)應(yīng)的致病基因分別為SH2D1A和XIAP。這兩種類(lèi)型的XLP都具有復(fù)雜的臨床癥狀,其中XLP-1型多見(jiàn)的有EBV相關(guān)HLH和FIM(60%)、異常丙種球蛋白血癥(30%)和惡性淋巴瘤(20%~30%)3種,少見(jiàn)者如再生障礙性貧血、淋巴細(xì)胞性脈管炎等。值得一提的是,在XLP-1型患者中,以上臨床癥狀并不一定是單獨(dú)出現(xiàn)的,各個(gè)癥狀之間可以重疊發(fā)生。XLP-2型的臨床表現(xiàn)也較為復(fù)雜,HLH尤其是復(fù)發(fā)性HLH尤為常見(jiàn)。XLP患者的臨床表現(xiàn)在出現(xiàn)典型癥狀之前大多數(shù)都非常隱匿,由于目前診斷和治療的手段非常有限,大多數(shù)該病患者死于兒童期,即使在使用化療等治療手段的情況下,生存率仍然非常低,目前唯一可以根治的方法為骨髓造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)。 目的:由于XLP臨床表現(xiàn)多樣,在EBV感染前臨床癥狀輕微,早期診斷較為困難,目前針對(duì)其兩種致病基因SH2D1A和XIAP的突變分析是主要的確診手段。為了進(jìn)一步了解此疾病,為臨床診斷提供準(zhǔn)確可靠的依據(jù),本課題利用基因突變分析和流式細(xì)胞分析等手段對(duì)兩型的XLP進(jìn)行了臨床、基因和蛋白等方面的探討和研究。 方法:跟據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、家族史、免疫學(xué)特征等擬診為XLP。提取患兒及部分親屬的基因組DNA,采用PCR法擴(kuò)增SH2D1A和XIAP基因,PCR產(chǎn)物直接進(jìn)行雙向序列測(cè)定,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中SAP和XIAP蛋白表達(dá)及部分XLP-2型患者的NKT細(xì)胞數(shù)量。 結(jié)果:本課題分析了21例XLP-1型疑似患者和25例XLP-2型疑似患者,發(fā)現(xiàn)并確診了1例XLP-1型患者和6例XLP-2型患者。所有的XLP患者均發(fā)現(xiàn)SH2D1A或BIRC4基因突變。除了1例XLP-2型患者的XIAP蛋白表達(dá)正常外,其余XLP患者的SAP和XIAP蛋白表達(dá)均明顯下降或缺失。XLP-2型患者的NKT細(xì)胞數(shù)量有顯著的下降。 結(jié)論:通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查,本課題確診了1例XLP-1型和6例XLP-2型患者。研究結(jié)果表明,除了針對(duì)致病基因SH2D1A和XIAP的基因突變分析,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)PBMC中SAP和XIAP蛋白表達(dá)及NKT細(xì)胞數(shù)量也是對(duì)該病進(jìn)行快速診斷的一個(gè)重要手段。通過(guò)對(duì)XLP的發(fā)病機(jī)理及臨床特征進(jìn)行更加深入的了解和研究,為該病的臨床診斷提供了更加科學(xué)的依據(jù)。
【圖文】：

陽(yáng)性提示為伯基特淋巴瘤。PET-CT 提示病變侵犯雙腎、肝臟、腹腔、腹膜后巴結(jié)、全身骨質(zhì)，疾病分期為 IV 期。行 BFM 化療方案，并于療程中加用美羅，，化療后腫塊明顯縮小。6 歲于我院就診時(shí)，患兒呈緩解狀態(tài)，外周血白細(xì)胞0.5×109/L，紅細(xì)胞 5.09×1012/L，血紅蛋白 111 g/L，血小板 362×109/L。免疫蛋白 IgG: 3.83g/L、IgM: 0.361g/L、IgA: 0.90g/L。外周血 T 淋細(xì)胞 94%（正常：50％～84％）, B 淋巴細(xì)胞 0（正常值 5％～18％）, NK 細(xì)胞 4%（正常值 7～40％），CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值 1.71（正常值 0.7～2.8），EBV-DNA 檢測(cè)36.9 拷貝/ml（ ＞500 拷貝/ml 為 EBV 陽(yáng)性），肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。.2 SH2D1A 基因篩查結(jié)果對(duì)患兒 SH2D1A 基因的 4 個(gè)編碼區(qū)進(jìn)行 PCR 擴(kuò)增及直接序列分析，發(fā)現(xiàn)第 2顯子 462 位堿基 C 突變?yōu)?T，形成 TGA 終止密碼子（Arg55X），為無(wú)義突變。兒母親、姨媽及外婆該位點(diǎn)為 C/T 雜合，均為攜帶者。

A B C圖 1-2 SAP 蛋白在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)Figure 1-2 SAP protein express in PBMCA:Patient’s SAP express in PBMC showed a significant decrease；B: Patient’s mother’s SAP express inPBMC showed normal；C: Normal person’s SAP express in PBMC；2.4 疾病系譜：根據(jù)此家系繪制的疾病系譜。ⅠⅡ
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R725.9

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 歐丹艷;淋巴增生性疾病相關(guān)基因FAS、FASLG、SH2D1A及XIAP變異型和臨床表現(xiàn)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2636791