發(fā)布時(shí)間：2020-04-22 15:07

【摘要】：目的:急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,占兒童腫瘤發(fā)病率的35%左右,是威脅兒童健康及生活質(zhì)量的主要疾病之一。近年來,隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,兒童ALL(childhood acute lymphoblastic leukemia,cALL)的治療取得了不俗的成果,但其具體的發(fā)病機(jī)制仍不甚明了。方法:本研究以GEO數(shù)據(jù)庫中的GSE67684、GSE28460和GSE60926三個(gè)數(shù)據(jù)集為研究對(duì)象,采用生物信息學(xué)的方法篩選GSE67684中cALL疾病發(fā)展及干預(yù)相關(guān)的基因,并將其與GSE28460和GSE60926中復(fù)發(fā)相關(guān)的差異表達(dá)基因進(jìn)行整合分析,篩選得到cALL預(yù)后相關(guān)的基因AEBP1。以AEBP1為切入點(diǎn),采用Pearson相關(guān)系數(shù)篩選AEBP1共表達(dá)基因的差異表達(dá)基因,并對(duì)其進(jìn)行基因本體論(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信號(hào)通路的富集分析。為進(jìn)一步明確AEBP1的生物學(xué)功能,本研究對(duì)不同白血病細(xì)胞株中的AEBP1的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),篩選出合適的細(xì)胞株Jurkat。隨后,在該細(xì)胞系中通過慢病毒介導(dǎo)敲低AEBP1表達(dá)后檢測(cè)AEBP1表達(dá)變化其對(duì)Jurkat細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞周期的影響。結(jié)果:對(duì)三個(gè)數(shù)據(jù)集中差異表達(dá)基因進(jìn)行整合分析后共發(fā)現(xiàn)包括AEBP1在內(nèi)的53個(gè)隨著cALL治療顯著下調(diào)而在診斷和復(fù)發(fā)cALL中無顯著差異的基因。以AEBP1為中心,篩選AEBP1共表達(dá)相關(guān)的基因采用DAVID在線工具進(jìn)行GO和KEGG功能富集分析發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集在免疫應(yīng)答、凝血、細(xì)胞黏附及細(xì)胞表面受體相互作用等功能和信號(hào)通路上,提示這些基因在cALL中以上機(jī)制的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。與正常的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,Pbmc)相比,AEBP1的表達(dá)水平在Jurkat、Nalm-6、HL-60及Raji細(xì)胞中顯著上調(diào),其中以Jurkat和HL-60細(xì)胞中的AEBP1的表達(dá)水平最高。sh AEBP1能夠顯著降低Jurkat細(xì)胞的增殖并抑制其細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)化。sh AEBP1能夠顯著促進(jìn)Jurkat細(xì)胞的凋亡、增加Jurkat細(xì)胞中caspase-3/7的活性及Bax的表達(dá)水平而抑制p53和Bcl-2的表達(dá)水平。結(jié)論:AEBP1的表達(dá)與cALL發(fā)病機(jī)制及患者預(yù)后密切相關(guān)。抑制AEBP1在急性淋巴白血病細(xì)胞系的表達(dá)能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。因此,以生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ),深入探究AEBP1在cALL中的分子機(jī)制對(duì)于豐富cALL的基礎(chǔ)研究,改善cALL的臨床診療具有重要意義。
【圖文】：

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文420 例樣本）的芯片數(shù)據(jù)集（圖 1.1）。該數(shù)據(jù)集包括了 cALL 患兒從診斷開始到治療緩解一個(gè)月的基因變化的時(shí)間關(guān)系圖譜，包括 Day0（診斷）194 例，，Day8（治療第 8 天）193 例，Day15（隨訪 15 天后）49 例及 Day33（隨訪 33 天后）59 例。原作者對(duì)該數(shù)據(jù)集中的 cALL相關(guān)基因用于預(yù)測(cè) cALL 復(fù)發(fā)的可能性進(jìn)行了分析，文章已于 2018 年 6 月份發(fā)表于 British Journal of Haematology 雜志上[18]。

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文GPL570 平臺(tái)是 Affymetrix 公司生產(chǎn)的另一種測(cè)序芯片，又稱為人類基因組 U133Plus 2.0 芯片集，該芯片共包含有 47000 個(gè)轉(zhuǎn)錄本，代表 38500 個(gè)人類基因（圖1.3）。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R733.71

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