【摘要】：目的:急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,占兒童腫瘤發(fā)病率的35%左右,是威脅兒童健康及生活質(zhì)量的主要疾病之一。近年來,隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展,兒童ALL(childhood acute lymphoblastic leukemia,cALL)的治療取得了不俗的成果,但其具體的發(fā)病機制仍不甚明了。方法:本研究以GEO數(shù)據(jù)庫中的GSE67684、GSE28460和GSE60926三個數(shù)據(jù)集為研究對象,采用生物信息學的方法篩選GSE67684中cALL疾病發(fā)展及干預相關的基因,并將其與GSE28460和GSE60926中復發(fā)相關的差異表達基因進行整合分析,篩選得到cALL預后相關的基因AEBP1。以AEBP1為切入點,采用Pearson相關系數(shù)篩選AEBP1共表達基因的差異表達基因,并對其進行基因本體論(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信號通路的富集分析。為進一步明確AEBP1的生物學功能,本研究對不同白血病細胞株中的AEBP1的表達進行檢測,篩選出合適的細胞株Jurkat。隨后,在該細胞系中通過慢病毒介導敲低AEBP1表達后檢測AEBP1表達變化其對Jurkat細胞增殖、凋亡及細胞周期的影響。結果:對三個數(shù)據(jù)集中差異表達基因進行整合分析后共發(fā)現(xiàn)包括AEBP1在內(nèi)的53個隨著cALL治療顯著下調(diào)而在診斷和復發(fā)cALL中無顯著差異的基因。以AEBP1為中心,篩選AEBP1共表達相關的基因采用DAVID在線工具進行GO和KEGG功能富集分析發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集在免疫應答、凝血、細胞黏附及細胞表面受體相互作用等功能和信號通路上,提示這些基因在cALL中以上機制的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。與正常的外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,Pbmc)相比,AEBP1的表達水平在Jurkat、Nalm-6、HL-60及Raji細胞中顯著上調(diào),其中以Jurkat和HL-60細胞中的AEBP1的表達水平最高。sh AEBP1能夠顯著降低Jurkat細胞的增殖并抑制其細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)化。sh AEBP1能夠顯著促進Jurkat細胞的凋亡、增加Jurkat細胞中caspase-3/7的活性及Bax的表達水平而抑制p53和Bcl-2的表達水平。結論:AEBP1的表達與cALL發(fā)病機制及患者預后密切相關。抑制AEBP1在急性淋巴白血病細胞系的表達能夠顯著抑制腫瘤細胞增殖并促進腫瘤細胞的凋亡。因此,以生物信息學發(fā)現(xiàn)為基礎,深入探究AEBP1在cALL中的分子機制對于豐富cALL的基礎研究,改善cALL的臨床診療具有重要意義。
【圖文】：

南京醫(yī)科大學博士學位論文420 例樣本）的芯片數(shù)據(jù)集（圖 1.1）。該數(shù)據(jù)集包括了 cALL 患兒從診斷開始到治療緩解一個月的基因變化的時間關系圖譜，包括 Day0（診斷）194 例，，Day8（治療第 8 天）193 例，Day15（隨訪 15 天后）49 例及 Day33（隨訪 33 天后）59 例。原作者對該數(shù)據(jù)集中的 cALL相關基因用于預測 cALL 復發(fā)的可能性進行了分析，文章已于 2018 年 6 月份發(fā)表于 British Journal of Haematology 雜志上[18]。

南京醫(yī)科大學博士學位論文GPL570 平臺是 Affymetrix 公司生產(chǎn)的另一種測序芯片，又稱為人類基因組 U133Plus 2.0 芯片集，該芯片共包含有 47000 個轉(zhuǎn)錄本，代表 38500 個人類基因（圖1.3）。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R733.71

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