【摘要】：本研究主要由文獻(xiàn)綜述、臨床觀察、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、作用機(jī)制4個(gè)部分組成。分析了目前中西醫(yī)對(duì)咳嗽變異性哮喘的相關(guān)概述；分析咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的發(fā)病規(guī)律,對(duì)導(dǎo)師治療本病證進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)；總結(jié)分析導(dǎo)師治療咳嗽變異性哮喘臨床思路、臨床用藥、穴位貼敷療法等多方面的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)；探討“祛風(fēng)活血、化痰止咳”法治療咳嗽變異性哮喘的作用機(jī)制。1文獻(xiàn)綜述檢索關(guān)于咳嗽變異性哮喘的相關(guān)文獻(xiàn),分析其發(fā)病率、病勢,總結(jié)分析中醫(yī)病名演變、病因病機(jī)及中醫(yī)治療現(xiàn)狀�？偨Y(jié)分析咳嗽變異性哮喘西醫(yī)相關(guān)發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷及西醫(yī)治療現(xiàn)狀。2“祛風(fēng)活血、化痰止咳”法治療兒童咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的臨床觀察目的(1)研究探討咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的中醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制,創(chuàng)新并完善“祛風(fēng)活血、化痰止咳”的發(fā)病理論,為中醫(yī)藥治療提供新的理論基礎(chǔ)。(2)研究探討咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的發(fā)病規(guī)律。(3)觀察加味芎蝎散治療咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的有效性、安全性。(4)為防治咳嗽變異性哮喘的發(fā)生、發(fā)展及治療,提供新的理論、治療方法和有效藥物。方法(1)設(shè)計(jì)病例觀察表,遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)均衡原則,樣本來自同一總體。選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例填寫病例觀察表。納入病例記錄患兒性別、年齡、就診當(dāng)次病程、總病程、疾病發(fā)生及加重因素、既往史、過敏性、變態(tài)反應(yīng)性疾病家族史、個(gè)人史、合并癥,對(duì)結(jié)果進(jìn)行頻數(shù)或構(gòu)占比分析。(2)選取符合咳嗽變異性哮喘納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合咳嗽變異性哮喘排除標(biāo)準(zhǔn),辨證為肺風(fēng)證的36例患兒。采用自身對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。予加味芎蝎散為基本方進(jìn)行中藥口服。28天為1個(gè)療程,共治療1個(gè)療程。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：治療前、治療后各1次。評(píng)價(jià)內(nèi)容：單個(gè)、主癥、次癥積分及總積分變化、單個(gè)癥狀例數(shù)變化、單個(gè)癥狀有效率及證候總有效率。結(jié)果(1)男性患兒多于女性患兒,男女比例2.1：1；好發(fā)年齡為學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童；在誘發(fā)疾病發(fā)生或加重的因素中,以呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)因素、接觸特殊氣味最為常見；既往有過敏性鼻炎和濕疹病史的患兒居多,且半數(shù)以上患兒有變態(tài)反應(yīng)性疾病家族史,其中以有過敏性鼻炎家族史者最多；患兒以喜食甜食居多；過敏性鼻炎是咳嗽變異性哮喘患兒最常見的合并癥。(2)療后主癥積分、次癥積分、總積分均較療前有顯著性降低,總有效率為87.10%；其中在咳嗽次數(shù)、咳嗽程度、咳嗽性質(zhì)、咯痰、氣急、胸悶、咽癢、大便異常、睡眠異常幾個(gè)癥狀上積分及例數(shù)均減少。出汗異常癥狀積分減少,但例數(shù)減少無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。飲食異常癥狀積分和例數(shù)雖都減少,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論臨床采用“祛風(fēng)活血、化痰止咳”治療方法及加味芎蝎散臨床用藥治療兒童咳嗽變異性哮喘肺風(fēng)證的臨床療效肯定。以改善咳嗽次數(shù)、咳嗽程度、咳嗽性質(zhì)、咯痰、氣急、胸悶、咽癢、大便異常、睡眠異常這幾個(gè)中醫(yī)癥狀方面效果顯著。3徐榮謙教授治療咳嗽變異性哮喘臨床相關(guān)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)(1)咳嗽變異性哮喘治療中,祛風(fēng)活血應(yīng)貫穿治療始終,化痰應(yīng)針對(duì)特點(diǎn)辨癥化痰,且善于調(diào)理肺臟氣機(jī)以達(dá)止咳之意。在緩解期根據(jù)患兒體質(zhì)不同,所虛臟腑各異,仍需堅(jiān)持治療,適當(dāng)補(bǔ)益。并且遵“截?cái)嘈皻鈨?nèi)傳之通路”之意,應(yīng)注重調(diào)理鼻咽部,使肺之門戶得清,不使邪氣留戀,積極預(yù)防。(2)導(dǎo)師徐榮謙教授認(rèn)為咳嗽變異性哮喘發(fā)病的主要病理因素為風(fēng)、痰、瘀,此病存在外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng),膠痰伏肺,同時(shí)結(jié)合中醫(yī)理論久病有瘀入絡(luò),總結(jié)出風(fēng)痰瘀互結(jié)致咳是咳嗽變異性哮喘發(fā)病的主要病理機(jī)制。臨床采用祛風(fēng)活血、化痰止咳為基本治療原則,用藥方面在古代名方“芎蝎散”基礎(chǔ)上增加白前、當(dāng)歸、桃仁,組成加味芎蝎散,并以此方為基本方,辨證論治加減用藥。(3)在穴位貼敷療法方面,導(dǎo)師注重調(diào)理肺部氣機(jī),臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)方花香止咳散外敷神闕穴,并以此方為基本方,根據(jù)患兒臨床癥狀辨證加減用藥。4“祛風(fēng)活血、化痰止咳”法治療咳嗽變異性哮喘的機(jī)制研究目的探討“祛風(fēng)活血、化痰止咳”法治療咳嗽變異性哮喘的作用機(jī)制。明確其治療的多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)特點(diǎn)。方法將4月齡的SPF級(jí)Wistar大鼠隨機(jī)分為空白組,模型組,順爾寧組(1.2mg·kg-1),加味芎蝎散高、中、低劑量組(8.64,4.32,2.16 g·kg-1)。除空白組外,從第1天開始,各組肌注4%OVA溶液0.5 mL,同時(shí)腹腔注射2%AL(OH)3 0.2mL,每日1次。從第14天開始,各組霧化吸入1%OVA溶液攻擊2 min,隔日1次,共7次制備模型。造模后第14天起連續(xù)灌胃15天,測定咳嗽次數(shù)后取材。HE染色觀察肺組織病理學(xué)改變,瑞氏染色觀察肺泡灌洗液炎性細(xì)胞浸潤情況,Masson染色觀察細(xì)胞外基質(zhì)沉積情況,免疫組化方法檢測大鼠肺組織TGF-β1、p38、p-p38、JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表達(dá),實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、JAK2、STAT3 mRNA的表達(dá)。結(jié)果(1)HE染色：模型組大鼠肺組織存在明顯的炎癥改變,不同劑量加味芎蝎散組和順爾寧組病理學(xué)變化改善。(2)瑞氏染色：模型組大鼠肺泡灌洗液中存在明顯的炎性細(xì)胞浸潤,不同劑量加味芎蝎散組和順爾寧組炎性細(xì)胞減少。(3)Masson染色：模型組大鼠肺組織存在明顯的細(xì)胞外基質(zhì)沉積,不同劑量加味芎蝎散組和順爾寧組細(xì)胞外基質(zhì)沉積減輕。(4)咳嗽次數(shù)：模型組大鼠咳嗽次數(shù)增多(P0.01)。與模型組比較,加味芎蝎散高、中劑量組和順爾寧組的大鼠咳嗽次數(shù)減少(P0.01),加味芎蝎散低劑量組的大鼠咳嗽次數(shù)也減少(P0.05)。(5)免疫組化：模型組大鼠肺組織TGF-β1、p38、p-p38、JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表達(dá)增強(qiáng)(P0.01)；與模型組比較,不同劑量加味芎蝎散組和順爾寧組大鼠肺組織TGF-β1、p38、p-p38、JAK2、STAT3蛋白表達(dá)降低(P0.01)。與模型組比較,加味芎蝎散高、中劑量組和順爾寧組大鼠肺組織p-STAT3蛋白表達(dá)降低(P0.01),加味芎蝎散低劑量組大鼠肺組織p-STAT3蛋白表達(dá)也降低(P0.05)。(6)實(shí)時(shí)熒光定量：模型組大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、JAK2、STAT3mRNA表達(dá)增強(qiáng)(P0.01)；與模型組比較,加味芎蝎散高、中劑量組及順爾寧組大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1、JAK2 mRNA表達(dá)降低(P0.01),加味芎蝎散低劑量組大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1、JAK2 mRNA表達(dá)也降低(P0.05)；與模型組比較,不同劑量加味芎蝎散組及順爾寧組大鼠肺組織TGF-β1、STAT3 mRNA表達(dá)降低(P0.01)。結(jié)論(1)咳嗽變異性哮喘可以導(dǎo)致模型大鼠肺組織細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,其中MMP-9、TIMP-1的升高參與了細(xì)胞外基質(zhì)的沉積；咳嗽變異性哮喘可以導(dǎo)致模型大鼠肺組織纖維化,其中TGF-β1、p38、p-p38的升高參與了肺組織纖維化；咳嗽變異性哮喘可以導(dǎo)致模型大鼠肺組織氣道炎癥反應(yīng),其中JAK2、STAT3、 p-STAT3的升高參與了氣道炎癥反應(yīng)。(2)加味芎蝎散高、中、低劑量和順爾寧均可有效的改善咳嗽變異性哮喘大鼠肺組織細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、肺組織纖維化、氣道炎癥反應(yīng),其中以加味芎蝎散高劑量效果最好,加味芎蝎散低劑量效果較差。(3)模型大鼠細(xì)胞外基質(zhì)沉積的改善可能與下調(diào)肺組織MMP-9、TIMP-1表達(dá)相關(guān)；模型大鼠肺纖維化的改善可能與下調(diào)肺組織TGF-β1、p38、p-p38表達(dá)相關(guān)；模型大鼠氣道炎性反應(yīng)的改善可能與下調(diào)肺組織JAK2、STAT3、p-STAT3表達(dá)相關(guān)。(4)咳嗽變異性哮喘病理機(jī)制復(fù)雜,與風(fēng)痰瘀互結(jié)致咳有密切關(guān)系,“祛風(fēng)活血、化痰止咳”治療方法有顯著治療作用,加味芎蝎散應(yīng)用于臨床治療效果較好。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R272
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