發(fā)布時間：2018-11-04 19:57

【摘要】：研究背景近年來眾多流行病學研究和臨床試驗結(jié)果均提示,由宮內(nèi)環(huán)境改變導致的小于胎齡兒(SGA)與成年后代謝綜合征(MS),2型糖尿病(T2DM)密切相關(guān)。SGA如何導致成年期代謝疾病的機理尚未明確,胰島功能障礙是其中重要環(huán)節(jié),可能與胰島相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達密切相關(guān)。胰十二指腸同源盒1(Pdx1)是胰腺定向發(fā)育成熟過程中一個重要轉(zhuǎn)錄因子,能抑制胰島細胞凋亡,促進其分化與增生；同時在轉(zhuǎn)錄水平通過與胰島素基因啟動子和增強子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點結(jié)合介導胰島素基因的表達,是決定胰腺分化和胰島功能的主要調(diào)節(jié)基因,對于探討SGA者發(fā)生胰島功能障礙的發(fā)病機理具有十分重要的意義。部分SGA兒童不能實現(xiàn)生長追趕,需要生長激素(GH)治療。GH具有保持胰島p細胞數(shù)量、刺激胰島素合成與分泌,參與和維持正常的胰島素敏感性和血糖動態(tài)平衡的作用。GH治療是否影響SGA兒童代謝是一個重要臨床問題,目前可見有關(guān)GH干預對SGA者代謝的臨床研究,但罕見GH對胰島功能影響的機制探討。 研究目的明確早期GH干預能否影響SGA大鼠成年后血糖代謝,探討甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員Set7/9與組蛋白去乙�；�(HDAC)是否參與GH干預的SGA大鼠胰島p細胞Pdxl基因組蛋白修飾過程。 研究方法采用孕鼠全程饑餓法,建立SGA大鼠模型。生后第21天隨機分為GH千預組或生理鹽水(NS)對照組；適于胎齡兒(AGA)隨機分為GH干預組或NS對照組；SGA、AGA大鼠GH干預組每日清晨腹腔注射5mg/kg/d重組人生長激素至生后第35天,NS對照組同時注射等量生理鹽水。子鼠在0、21、35、70天分別測量體質(zhì)量、鼻肛長；于21、35、70天行腹腔糖耐量測試、測定空腹血清胰島素水平、血清IGF-1水平、血清IGFBP-3水平；并在第0、21、35、70天測定胰腺組織中Pdx1mRNA、蛋白水平,第21、35、70天時胰島中Set7/9蛋白水平與HDAC活性變化。 研究結(jié)果生后第21天SGA大鼠的體重、身長均未能追趕上AGA組大鼠,有統(tǒng)計學意義(P0.01)；21天時SGA大鼠空腹血糖高于AGA大鼠,空腹血清胰島素低于AGA組,有顯著性差異(P0.05)。至35天GH治療結(jié)束時,SGA+GH組體重追趕上AGA對照組(P＞0.05), SGA+NS組體重及生長均未追趕上AGA對照組(P0.05)。各組大鼠糖耐量測試無顯著性差異(P0.05),但SGA+NS組大鼠空腹胰島素水平低于AGA+NS組(P0.05)。70天大鼠成年期時,SGA+GH組與AGA+NS組體重及身長均無明顯差異；但SGA+NS組體重仍落后于AGA+NS組(P0.05)。與AGA+NS組相比,SGA+GH組無糖耐量測試顯著差異(P0.05),SGA+NS組空腹血糖不升高,但糖耐量測試30分鐘、60分鐘時血糖升高,與AGA+NS組比較有顯著性差異(P0.05)。GH干預能提高SGA大鼠Pdx1mRNA表達及蛋白含量,且作用持續(xù)至成年期。第21天GH干預前,SGA組大鼠胰島中HDAC活性顯著高于AGA組(P0.05)。第35天干預結(jié)束時,與SGA+NS組比較,SGA+GH組HDAC活性下降(P0.05),至成年期時仍保持較低水平；21天時,SGA組大鼠SET7/9蛋白水平顯著低于AGA組(P0.05),GH干預后SGA+GH組SET7/9蛋白含量增高,與SGA+NS組比較有顯著性差異(P0.05),成年時SGA+GH組仍高于SGA+NS組。 結(jié)論GH早期干預有利于SGA大鼠血糖調(diào)控,提高SGA大鼠胰島素轉(zhuǎn)錄因子Pdxl表達,可能與組蛋白修飾有關(guān)。
[Abstract]:The results of many epidemiological studies and clinical trials in recent years suggest that less than gestational age (SGA) caused by intrauterine environmental change is closely related to postadult metabolic syndrome (MS) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). How SGA results in the pathogenesis of adult metabolic diseases is not clear, and islet dysfunction is an important link, which may be closely related to the expression of islet-related transcription factors. Pancreaticoduodenal homeobox 1 (Pdx1) is an important transcription factor in the development of pancreatic orientation, which can inhibit the apoptosis of pancreatic islet cells and promote the differentiation and proliferation of pancreatic islet cells. At the same time, the expression of the insulin gene is mediated by binding the transcription factor binding site of the promoter and the enhancer region of the insulin gene at the transcription level, so as to determine the main regulating gene of the pancreatic differentiation and the islet function, It is very important to investigate the pathogenesis of pancreatic islet dysfunction in SGA. Some SGA children can't achieve growth chase, and growth hormone (GH) therapy is needed. GH has the function of keeping the number of islet p cells, stimulating insulin synthesis and secretion, participating in and maintaining normal insulin sensitivity and blood glucose homeostasis. GH treatment is an important clinical problem for the metabolism of SGA children, and the clinical study of GH intervention on the metabolism of SGA is currently seen, but the mechanism of GH on the function of islet function is discussed. Objective To study the effect of early GH intervention on blood glucose metabolism in adult rats of SGA rats, and to explore the expression of Paxl genomic proteins in islet p cells of SGA rats with GH intervention by the group members of methyltransferase family Set7/ 9 and histones. Process. The study method adopts the full-course starvation method of pregnant mice to establish SG A rat model was randomly divided into GH group or normal saline (NS) control group on the 21st day after birth; it was randomly divided into GH intervention group or NS control group for gestational age (AGA). At the 35th day of the day, the NS control group was injected simultaneously The levels of fasting serum insulin, serum IGF-1 and IGFBP-3 were measured at 0, 21, 35 and 70 days respectively, and the levels of serum insulin, serum IGF-1 and IGFBP-3 in serum were measured at 0, 21, 35 and 70 days. Protein levels, levels of Set7/ 9 protein in pancreatic islets on Days 21, 35, 70 and HDA The results showed that the weight of SGA rats was higher than that of AGA rats at 21 days after the study, and the fasting blood glucose was higher than that in AGA rats at 21 days. At the end of GH treatment at 35 days, the weight and growth of SGA + GH group after GH treatment did not catch up with AGA control group. There was no significant difference in glucose tolerance test in group (P0.05). However, the fasting insulin level in SGA + NS group was lower than that of AGA + NS group (P0.05). Compared with AGA + NS group, SGA + GH group had no significant difference in glucose tolerance test (P0.05). The fasting blood glucose in SGA + NS group was not increased, but the glucose tolerance test was 30 min, and the blood sugar increased in 60 min. Compared with AGA + NS group, there was significant difference (P <0.05). GH intervention could improve the expression of Pdx1mRNA and protein content in SGA rats. The action lasted to adulthood. The HDAC activity was significantly higher in the SGA group than in the AGA group before the 21-day GH intervention. At the end of the 35-day intervention, the HDAC activity of SGA + GH group decreased (P0.05), and the level of SET7/ 9 protein in SGA group was significantly lower than that of AGA group (P0.05). There was a significant difference in protein content (P <0.05) compared with that of SGA + NS group (P0.05). Conclusion GH early intervention was beneficial to the regulation of blood glucose in SGA rats, and the expression of Paxl in the insulin transcription factor of SGA rats was increased.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R725.8

【共引文獻】

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本文編號：2310981