【摘要】：背景 先天性腎積水是常見的兒童泌尿系畸形。其最常見的原因是腎盂輸尿管連接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction, UP JO),發(fā)病率為1/1000～1/1500。隨著胎兒超聲檢查普及,越來(lái)越多的患兒可在胎兒期確診。輸尿管梗阻后可顯著影響腎血流(RBF)、腎小球?yàn)V過率(GFR)和腎小管功能,尿液濃縮功能受損,水、H+、Na+、K+重吸收和排泄異常。梗阻解除后會(huì)出現(xiàn)大量低滲尿液。 水通道蛋白2(aquaporin-2, AQP2)是一種跨膜蛋白,是腎臟中最重要的一種水通道蛋白。Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Na-K-2Cl Cotransporter2, NKCC2)在腎臟特異性表達(dá),是腎小管重吸收鹽調(diào)節(jié)水鹽平衡的重要分子基礎(chǔ)之一。研究發(fā)現(xiàn)輸尿管梗阻后AQP2和NKCC2表達(dá)下降,在梗阻腎臟濃縮稀釋功能下降過程中發(fā)揮重要作用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)也參與輸尿管梗阻后腎臟功能變化的病理生理學(xué)過程,但其對(duì)腎功能改變的具體調(diào)節(jié)途徑還不完全清楚。為了進(jìn)一步了解血管緊張素Ⅱ(Angiotensin II, ANG II)對(duì)AQP2、NKCC2變化和腎臟功能的影響,本研究第一部分利用大鼠雙側(cè)輸尿管梗阻(bilateral ureteral obstruction, BUO)動(dòng)物模型檢測(cè)ANG Ⅱ的AT1受體阻斷劑對(duì)梗阻腎臟AQP2、NKCC2表達(dá)變化和腎小管功能改變的影響,為了解ANG Ⅱ調(diào)節(jié)腎臟AQP2、NKCC2表達(dá)的機(jī)制提供參考�？紤]到梗阻形成早期24h內(nèi)腎臟AQP2表達(dá)及腎功能變化趨勢(shì)目前還不明確,本研究選擇單側(cè)輸尿管梗阻(Unilateral Ureteral Obstruction, UUO)大鼠模型研究梗阻形成后早期腎臟AQP2表達(dá)及腎功能改變情況,為了解輸尿管梗阻發(fā)病機(jī)制及早期診斷治療提供依據(jù)。通過以上研究希望能夠?yàn)樯钊肜斫饽I積水患兒腎臟病理生理學(xué)改變的機(jī)制以及臨床上對(duì)此類患兒腎臟功能改變的處理提供理論依據(jù)。 雖然腎積水患兒臨床多見,但目前對(duì)先天性腎積水患兒是否需要手術(shù)和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇還存在較多爭(zhēng)議,腎積水的自然轉(zhuǎn)歸和發(fā)展規(guī)律仍不清楚�！叭矍璋肺廴灸谭凼录北l(fā)后臨床出現(xiàn)大量三聚氰胺泌尿系結(jié)石及其引起的腎積水患兒。就診的三聚氰胺泌尿系結(jié)石患兒中出現(xiàn)腎積水的比例顯著高于正常兒童。雖然小兒先天性腎積水和小兒三聚氰胺奶粉引起的腎積水鑒別診斷并不難,但是個(gè)別患兒尤其是結(jié)石較小(X線陰性結(jié)石)的情況下,臨床也常需要對(duì)先天性腎積水和后天三聚氰胺奶粉引起腎積水進(jìn)行鑒別診斷。其治療后臨床轉(zhuǎn)歸和發(fā)展規(guī)律還不十分清楚。但是,三聚氰胺結(jié)石特點(diǎn)是體積小,超聲檢查對(duì)較小結(jié)石分辨率有限,常發(fā)生結(jié)石漏診,尤其沙粒狀結(jié)石是輸尿管小結(jié)石漏診率更高。此外,三聚氰胺結(jié)石為X線透過陰性結(jié)石,在X線平片不顯影,這使常規(guī)X線檢查對(duì)確診三聚氰胺結(jié)石無(wú)用武之地。這樣,當(dāng)結(jié)石引起腎積水但是又不能發(fā)現(xiàn)結(jié)石時(shí),就需要鑒別該腎積水是三聚氰胺結(jié)石引起還是小兒先天性腎積水。先天性腎積水也是小兒常見病,許多是體檢時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)。位于輸尿管引起積水,如果結(jié)石未發(fā)現(xiàn)容易與先天性腎積水混淆,而且這兩種腎積水都也多發(fā)生在嬰幼兒期,給臨床鑒別診斷帶來(lái)困難。所以,如何區(qū)分三聚氰胺結(jié)石腎積水和先天性腎積水是小兒泌尿外科臨床醫(yī)生關(guān)心的問題。因?yàn)閮煞N腎積水的治療措施不同。因此,,臨床診治過程中需將此兩種腎積水進(jìn)行鑒別診斷,對(duì)患兒制定更合理有效的治療和隨訪方案非常重要。目前,兩種腎積水進(jìn)行對(duì)照研究未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此,本研究第二部分選擇這兩種腎積水患兒對(duì)其臨床特點(diǎn)和發(fā)展轉(zhuǎn)歸隨訪結(jié)果進(jìn)行隨訪并進(jìn)行對(duì)比研究,為臨床進(jìn)一步了解小兒不同類型腎積水鑒別診斷特點(diǎn)和選擇更合理治療方案提供依據(jù)。目的 第一部分 1、通過觀察ANGⅡ受體阻滯劑坎地沙坦對(duì)BUO大鼠腎臟AQP2表達(dá)的影響,探討ANG Ⅱ?qū)Ｗ枘I臟功能和AQP2的調(diào)控作用。2、觀察ANG Ⅱ受體阻滯劑坎地沙坦干預(yù)BUO大鼠腎臟NKCC2表達(dá)變化,探討ANG Ⅱ?qū)Ｗ枘I臟功能和NKCC2的影響。3、探討大鼠UUO24h內(nèi)腎臟AQP2表達(dá)變化及其對(duì)腎臟功能的影響。 第二部分 1、比較嬰幼兒三聚氰胺泌尿系結(jié)石引起腎積水與腎盂輸尿管連接部梗阻性先天性腎積水(hydronephrosis due to congenital ureteropelvic junction obstruction, HNUPJO)的臨床特點(diǎn),為臨床鑒別診斷提供依據(jù)。2、比較嬰幼兒三聚氰胺泌尿系結(jié)石引起腎積水(hydronephrosis induced by melamine urinary stone, HNMUS)和HNUPJO所采用不同的治療方法和療效,為進(jìn)一步制定合理治療方案提供依據(jù)。3、比較嬰幼兒HNMUS和HNUPJO隨訪結(jié)果及其預(yù)后轉(zhuǎn)歸,為這兩類不同腎積水進(jìn)行有效追蹤隨訪和將來(lái)進(jìn)一步保健措施提供依據(jù)。方法 第一部分 實(shí)驗(yàn)一：24只慕尼黑大鼠隨機(jī)分為BUO組、坎地沙坦干預(yù)組(BUO+CAN)和對(duì)照組(Sham),每組n=8只。BUO組和BUO+CAN組均行雙側(cè)輸尿管結(jié)扎并采用微型泵分別給以生理鹽水和坎地沙坦,Sham組僅游離輸尿管但不結(jié)扎,24h后解除梗阻并繼續(xù)觀察48h后收集血液和腎臟標(biāo)本,采用免疫印記技術(shù)檢測(cè)腎臟AQP2表達(dá)水平；實(shí)驗(yàn)二：30只慕尼黑大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)對(duì)照組(Sham)、BUO組和坎地沙坦干預(yù)組(BUO+CAN),每組n=10只。BUO組和BUO+CAN組均行雙側(cè)輸尿管結(jié)扎,并采用微型泵分別給以生理鹽水和坎地沙坦干預(yù),24h后解除梗阻并繼續(xù)觀察48h后收集血液和腎臟標(biāo)本,檢測(cè)血漿電解質(zhì)和滲透壓,免疫印記檢測(cè)腎臟NKCC2表達(dá)水平；實(shí)驗(yàn)三；28只慕尼黑大鼠行單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù),分別于術(shù)后2h(UUO-2組),6h(UUO-6組),12h(UUO-12組),24h(UUO-24組)收集血液和腎臟標(biāo)本(各組n=7),檢測(cè)血漿電解質(zhì)和滲透壓,免疫印記檢測(cè)腎臟AQP2蛋白水平。各組均設(shè)等量(n=7)假手術(shù)對(duì)照組(Sham-2,-6,-12,-24)。 第二部分 選取2008年在我院治療的有三聚氰胺污染奶粉喂養(yǎng)史并確診為泌尿系結(jié)石嬰幼兒165例,其中146例(年齡18.5±10.0月)合并腎積水(HNMUS組)。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括有確定的三聚氰胺污染奶粉喂養(yǎng)史,臨床癥狀包括不明原因哭鬧拒食,出現(xiàn)少尿或無(wú)尿,血尿,急性梗阻性腎衰,且超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)石。診斷腎積水根據(jù)美國(guó)胎兒泌尿協(xié)會(huì)(Society for Fetal Urology, SFU)制定的超聲檢查標(biāo)準(zhǔn)。選取85例(年齡20.4+9.3月)無(wú)三聚氰胺污染奶粉喂養(yǎng)史的先天性腎積水患兒作為對(duì)照組(HNUPJO組)。通過電話、信件和預(yù)約門診的方式對(duì)所有患兒進(jìn)行出院后為期2年的隨訪。分別記錄入院時(shí)和隨訪時(shí)的腎臟超聲檢查、腎臟功能、尿液分析等評(píng)估結(jié)果。對(duì)上述兩組患兒的臨床和隨訪特點(diǎn)進(jìn)行比較,應(yīng)用兩隨機(jī)樣本t檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)和組間多重比較單因素方差分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析相關(guān)參數(shù)。結(jié)果 第一部分 實(shí)驗(yàn)一：梗阻解除后BUO組與Sham組相比尿量顯著增高,(92±7)μl·min-1·kg-1比(25+3)μl·min-1·kg-1、尿滲透壓顯著降低,(636±55) mosmol/kgH2O比(1853±163) mosmol/kgH2O、血漿滲透壓和血漿醛固酮均顯著增高,分別為(336±10)mosmol/kgH2O比(303±7) msmol/kgH2O和(4.1±0.2) nmol/L比(1.4±0.1) nmol/L;腎臟AQP2表達(dá)下調(diào)到Sham組17%(各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05)。BUO+CAN組與BUO組相比尿量顯著減少,(55±5)μ1?min-1·kg-1比(92±7)μl·min-1·kg-1,尿滲透壓顯著增高(783±47)μl·min-1·kg1比(636±55) msmol/kgH2O,血漿醛固酮含量顯著降低(2.8±0.5) nmol/L比(4.1±0.2) nmol/L,腎臟AQP2表達(dá)增高(各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05)。 實(shí)驗(yàn)二：梗阻解除后BUO組與Sham組相比尿量、尿Na顯著增高(99±6vs.28±4μl·min-1·kg-1)和(7.0±0.7vs.4.0±0.4μmol·min-1·kg-1),尿滲透壓顯著降低(647±57vs.1879±157mosmol/kgH2O);血漿滲透壓和醛固酮含量均顯著升高(340±8vs.305±9mosmol/kgH2O)和(4.5±0.2vs.1.4±0.1nmol·L-1)。BUO+CAN組與BUO組相比尿量、尿Na顯著降低(60±7vs.99±6μl·min·kg-1)和(4.9±0.4vs.7.0±0.7nmol·min-1·kg-1),尿滲透壓顯著增高(806±61vs.647±57mosmol/kgH2O);血漿滲透壓和血漿醛固酮含量均顯著降低(325±7vs.340±8mosmol/kgH2O)和(2.9±0.4vs.4.5±0.2nmol·L-1)。腎臟NKCC2表達(dá)BUO組顯著下降到Sham組24%,BUO+CAN組顯著高于BUO組(58+6%vs.24±7%)。各組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05。 實(shí)驗(yàn)三：與Sham組相比,UUO-24h血漿滲透壓升高(347.6±1.7vs.304.3±1.3mosmol/kgH2O), UUO-2h血漿肌酐(39.6±5.8vs.10.5μmol/L)、尿素(9.2±0.4vs.6.9±0.3mmol/L)和血鉀(5.3±0.2vs.4.3±0.1mmol/L)升高,UUO-2,-6,-12,24h血漿肌酐呈上升趨勢(shì)。UUO-6,-12,-24h血鈉水平顯著低于Sham組(135.6±1.3vs.137.4±0.8,126.3±1.3vs.136.5±1.2,135.2±1.0vs.139.7±1.5mmol/L)。免疫印記顯示UUO-12h和UUO-24h分別導(dǎo)致AQP2在腎臟內(nèi)髓表達(dá)下降到Sham組的69%和22%。各組比較P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 第二部分 入院時(shí),HNMUS組和HNUPJO組患兒男女比例無(wú)差異(2.8：1vs.4.0：1),但是均表現(xiàn)男性患兒占有明顯優(yōu)勢(shì)。HNMUS組單側(cè)腎積水35例(76%),雙側(cè)腎積水11例(24%)。HNUPJO組單側(cè)腎積水77例(91%),雙側(cè)腎積水8例(9%)。HNMUS組雙側(cè)腎積水發(fā)生率顯著高于HNUPJO組(24%,11/46vs.9%,8/85,P0.05)。HNMUS組有癥狀患兒多與HNUPJO組(67%Vs.41%,p0.05),主要表現(xiàn)為腹部包塊、腎絞痛、血尿和少尿無(wú)尿等。5例HNMUS患兒出現(xiàn)急性腎功能衰竭,而HNUPJO組未見急性腎功能衰竭病例。分別有4例HNMUS和11例HNUPJO患兒出現(xiàn)2種以上臨床癥狀。根據(jù)SFU制定的腎積水診斷標(biāo)準(zhǔn),HNMUS組患兒輕度腎積水27例,中度腎積水19例,無(wú)重度腎積水；HNUPJO組患兒輕度腎積水30例,中度腎積水44例,重度腎積水11例。HNMUS組患兒積水程度低于HNUPJO組。實(shí)驗(yàn)室檢查BUN和Scr兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HNMUS組尿pH值顯著低于HNUPJO組,SUA顯著高于HNUPJO組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.05。所有HNMUS組患兒確診后入院采取標(biāo)準(zhǔn)保守治療。5例急性腎功能衰竭HNMUS患兒行透析治療1-4次后逐漸恢復(fù)。1例HNMUS患兒行體外震波碎石法排出結(jié)石。HNUPJO組中55例有手術(shù)指征的患兒行離斷性腎盂成形術(shù),剩余30例未手術(shù)患兒進(jìn)入本研究隨訪程序。在隨訪過程中有5例HNUPJO患兒由于積水加重或腎功能減退等情況惡化進(jìn)行手術(shù)治療。在24個(gè)月隨訪時(shí)無(wú)死亡病例發(fā)生,98%(45/46)的HNMUS患兒和83%(25/30)HNUPJO無(wú)任何臨床癥狀。泌尿系超聲隨訪顯示HNMUS組腎積水患兒腎臟積水情況在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)迅速。在24個(gè)月隨訪時(shí),HNMUS組患兒中43例(93%)積水自行消失,2例(4%)仍存在積水,HNUPJO組患兒中無(wú)積水自行消失病例,仍有24例(80%)存在積水。HNMUS組腎積水消失率顯著高于HNUPJO組。所有患兒腎臟功能和尿量均正常。結(jié)論 第一部分 1、ANG Ⅱ受體拮抗劑可通過阻止AQP2下調(diào)糾正水代謝紊亂,保護(hù)腎功能,提示ANG Ⅱ通過調(diào)節(jié)腎臟AQP2表達(dá)參與輸尿管梗阻后腎臟水代謝變化。2、ANG Ⅱ受體拮抗劑可阻止BUO后NKCC2下調(diào),糾正水代謝紊亂,保護(hù)腎功能,提示ANG Ⅱ通過調(diào)節(jié)腎臟NKCC2表達(dá)參與輸尿管梗阻后腎臟鹽代謝變化。3、單側(cè)輸尿管梗阻后12h開始出現(xiàn)腎臟AQP2蛋白表達(dá)顯著下降,腎臟功能改變?cè)缬贏QP2蛋白變化。 第二部分 三聚氰胺結(jié)石容易引起腎積水,發(fā)生率為28%,雙側(cè)積水率高于先天性腎積水。三聚氰胺結(jié)石腎積水與先天性腎積水男女比例近似,男性患兒易發(fā)病。與先天性腎積水比較,三聚氰胺結(jié)石腎積水患兒臨床癥狀更明顯,也更容易出現(xiàn)急性腎功能衰竭,但積水程度較輕,腹部包塊不明顯。超聲是篩查和鑒別診斷兩種腎積水的首選方法,尤其適合于發(fā)現(xiàn)三聚氰胺結(jié)石的存在。三聚氰胺結(jié)石腎積水多以內(nèi)科保守治療為主,出現(xiàn)腎衰竭患兒需透析治療。堿化尿液和密切隨訪對(duì)多數(shù)三聚氰胺結(jié)石腎積水患兒安全有效。隨著結(jié)石溶解排出腎積水也逐漸消失,而先天性腎積水隨訪過程中腎積水不會(huì)自動(dòng)減輕,常需要采取外科手術(shù)治療。24個(gè)月隨訪,多數(shù)三聚氰胺結(jié)石腎積水腎臟未見泌尿系結(jié)構(gòu)和功能改變,未見泌尿系腫瘤發(fā)生。先天性腎積水部分病例明顯積水增多,腎臟形態(tài)發(fā)生了變化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R726.9

【參考文獻(xiàn)】

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2 范應(yīng)中;張震;張謙;張大;李瀘平;王家祥;原艷麗;馬威;王海江;;三聚氰胺致嬰幼兒泌尿系結(jié)石合并腎積水與先天性腎積水的對(duì)比觀察[J];鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2009年05期

3 黃東平;李偉東;黃樹聲;何勇;王仁順;;泌尿系尿酸結(jié)石的現(xiàn)代觀[J];醫(yī)學(xué)臨床研究;2006年03期

4 孫西釗,葉章群,孫則禹;兒童上尿路結(jié)石的處理方法[J];臨床泌尿外科雜志;2000年03期

5 木拉提·馬合木提;阿里木·太來(lái)提;安尼瓦爾·牙生;地力夏提·吾買爾;阿力木·熱合曼;艾克拜爾·阿布拉;;小兒上尿路結(jié)石286例臨床分析[J];臨床泌尿外科雜志;2007年04期

6 孟繁英,劉玉容,孟群,張毓文,吾爾尼沙;嬰幼兒泌尿系結(jié)石29例[J];實(shí)用兒科臨床雜志;2003年01期

7 米華,鄧耀良;中國(guó)尿石癥的流行病學(xué)特征[J];中華泌尿外科雜志;2003年10期

8 陳志強(qiáng),曾令啟,葉章群,楊為民;氨基丁三醇E液局部灌注治療輸尿管尿酸結(jié)石(附14例報(bào)告)[J];中華泌尿外科雜志;2004年06期

9 高健剛;夏溟;;上尿路結(jié)石治療方法的選擇及進(jìn)展[J];中華泌尿外科雜志;2006年06期

10 王養(yǎng)民;高曉東;王楠;;嬰幼兒三聚氰胺致泌尿系結(jié)石診療分析[J];中華腔鏡泌尿外科雜志(電子版);2009年04期

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2 張寧;三聚氰胺尿路結(jié)石患兒128例內(nèi)科診療效果分析[D];鄭州大學(xué);2009年

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本文編號(hào)：2198877