發(fā)布時間：2018-04-22 09:29

  本文選題：缺氧誘導(dǎo)因子 + 內(nèi)皮素-1　； 參考：《新疆醫(yī)科大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：目的：1.通過檢測HPH新生大鼠HIF-1α、ET-1和ADM的血清水平及其mRNA、蛋白質(zhì)在HPH新生大鼠肺組織中的表達(dá),探討HIF-1α及其ET-1、ADM在新生大鼠HPH中的作用,從而推測新生兒HPH的發(fā)病機制,為進(jìn)一步探討HPH新的治療方法提供參考。2.通過了解HPH新生大鼠不同缺氧時間mPAP、肺血管重塑及右心室肥厚的變化,明確肺動脈高壓重塑的時間點,為臨床早期治療HPH提供理論依據(jù)。3.通過對正常新生兒及HPH新生兒生后血清HIF-1α、ET-1和ADM水平、超聲心動圖常規(guī)方法(PASP、RVEF、三尖瓣E/A)及右心室Tei指數(shù)的動態(tài)監(jiān)測,了解PASP、RVEF、三尖瓣E/A及右心室Tei指數(shù)的動態(tài)變化,揭示新生兒缺氧性肺動脈高壓的部分發(fā)病機制,為臨床治療提供初步的理論依據(jù)。方法：在動物實驗中,將120只新生大鼠隨機分為低氧組及同日齡常氧組,低氧組建立HPH模型。分別于3d、5d、7d、10d、14d、21d測定兩組大鼠相應(yīng)觀測指標(biāo)。在臨床實驗中選取足月新生兒共117例：分為病例組(HPH組)85例、對照組32例。根據(jù)所測定得肺動脈收縮壓升高的程度,將HPH組分為三個亞組,其中輕度HPH組38例(40mmHg≤PASP50mmHg)、中度HPH組27例(50mmHg≤PASP70mmHg)、重度HPH組20例(PASP≥70mmHg)。1、新生大鼠缺氧性肺動脈高壓(HPH)模型的建立,ELISA法動態(tài)測定其血清HIF-1α、ET-1、ADM水平及直接測壓法測定mPAP;比較各組血清]HIF-1α、ET-1、ADM水平和mPAP的變化情況,了解缺氧性肺動脈高壓新生大鼠血清三因子和mPAP的關(guān)系。2、在不同觀察時間點將新生大鼠處死,用光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡分別觀察肺小動脈組織結(jié)構(gòu)及肺血管超微結(jié)構(gòu)變化,測定肺小血管重塑指標(biāo)(MT%、MA%),并測定右室肥厚的情況。用RT-PCR,免疫組化和Western Blot法分別檢測不同時間點新生大鼠肺組織中HIF-1α、ET-1、ADM的mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)情況,比較三種因子在各組之間的差異,了解肺組織中以上三因子的mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)和肺動脈壓力的關(guān)系,從而進(jìn)一步推斷HIF-la及其靶基因(ET-1、ADM)在新生大鼠HPH中的作用。3、ELISA法動態(tài)測定HPH新生兒血清HIF-1α、ET-1、ADM水平及其超聲心動圖檢測PASP、RVEF、E/A及右心室Tei指數(shù)的動態(tài)變化,了解HIF-1α、ET-1、ADM與HPH新生兒PASP的關(guān)系及其右心室功能變化。結(jié)果：1、隨缺氧時間延長,低氧組新生大鼠mPAP持續(xù)增高,各缺氧時間點均較常氧增高,有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)：2、低氧組新生大鼠血清HIF-1α在3d、5d、7d、10d、14d均明顯高于常氧組,血清ET-1在各觀測時間點均高于常氧組,血清ADM于3d、5d高于常氧組,而至低氧14d、21d時則明顯低于常氧組(P0.05)；低氧組新生大鼠肺組織HIF-1αmRNA、ET-1mRNA、ADM mRNA在3d、5d時均高于常氧組(P0.05),其余各組與常氧組比較無統(tǒng)計學(xué)意義；低氧組大鼠肺組織HIF-1α蛋白質(zhì)表達(dá)在各觀測時間點均高于常氧組(P0.05)；ET-1蛋白質(zhì)表達(dá)在3d、5d、7d、10d、14d高于常氧組(P0.05),肺組織ADM表達(dá)同mRNA,僅在3d、5d時高于常氧組(P0.05)。3、低氧組新生大鼠于7天開始出現(xiàn)肺小動脈形態(tài)、超微結(jié)構(gòu)變化及右心室肥厚。4、病例組新生兒生后第Id、3d PASP較對照組升高,病例組三組間PASP兩兩比較,均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),至生后第7d時,重度HPH組患兒PASP仍高于對照組,而輕、中度HPH組新生兒PASP恢復(fù)；重度HPH患兒出現(xiàn)RVEF減低、三尖瓣E/A減低,與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)：病例組輕、中、重度HPH患兒右心室Tei指數(shù)均較對照組升高,提示右心室整體功能下降,右心室Tei指數(shù)與PASP呈正相關(guān)。5、生后第1d除輕度HPH組患兒血清ADM水平與對照組比較未見增高外,中、重度HPH組患兒血清ADM水平及病例組患兒血清HIF-1α、ET-1各組均較對照組增高,且以上三個因子與PASP均呈正相關(guān)(P0.05),其中HIF-1α和PASP的相關(guān)系數(shù)最大(r=0.75,P0.01);第3d時重度HPH組新生兒血清HIF-1α及ADM水平、中度及重度HPH組血清ET-1水平均增高(P0.05)；第7d時僅重度HPH組血清ET-1增高,其余各組均未見統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：1、動物實驗提示,在HPH的發(fā)病機制中,HIF-1α調(diào)控著ET-1與ADM的表達(dá),ET-1始終發(fā)揮著強大的縮血管作用,而ADM僅在早期發(fā)揮對血管的保護作用。2、HPH早期肺小血管結(jié)構(gòu)未見異常,低氧至7天則開始出現(xiàn)肺血管重塑、右心室肥厚,提示在臨床救治HPH時應(yīng)在血管出現(xiàn)重塑之前施以治療,對HPH的預(yù)后有重大的改善。3、HPH新生兒PASP與血清HIF-1α、 ET-1、ADM水平有關(guān)。提示缺氧可使HIF-la水平增加,引起其下游靶基因ET-1及ADM增高,肺動脈高壓發(fā)生。4、超聲心動圖監(jiān)測僅重度HPH患兒出現(xiàn)RVEF和三尖瓣E/A減低,而右心室Tei指數(shù)可以在早期敏感地發(fā)現(xiàn)輕、中、重度HPH患兒右室功能障礙。臨床可以應(yīng)用超聲方法監(jiān)測肺動脈壓力及右心室功能的改變情況,并在早期施以治療。
[Abstract]:Objective : To investigate the dynamic changes of serum levels of HIF - 1偽 , ET - 1 and ADM in neonatal rats and to investigate the dynamic changes of HIF - 1偽 , ET - 1 , E / A and Tei index in neonatal rats . The expression of HIF - 1偽 , ET - 1 , ADM mRNA and right ventricular function in neonatal rats were measured by means of optical microscope and electron microscope . The expression of HIF - 1偽 , ET - 1 , ADM mRNA and pulmonary arterial pressure in neonatal rats were measured by RT - PCR , immunohistochemistry and Western Blot . Results : The levels of HIF - 1偽 , ET - 1 , ADM and Tei index in neonatal rats were significantly higher than those in normal oxygen group .
HIF - 1偽 mRNA , ET - 1 mRNA and ADM mRNA were higher in hypoxic group than in normal oxygen group ( P0.05 ) .
The expression of HIF - 1偽 protein in lung tissue of hypoxic group was higher than that in normoxia group ( P0.05 ) .
The expression of ET - 1 protein was higher in 3d , 5d , 7d , 10d and 14d than in normal oxygen group ( P0.05 ) .
The serum levels of HIF - 1偽 and ET - 1 in children with severe HPH group were significantly higher than those in control group ( P0.05 ) .
Conclusion : 1 . It is suggested that HIF - 1偽 regulates the expression of ET - 1 and ADM in the pathogenesis of HPH .

【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R722.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1786627