本文關(guān)鍵詞：血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及S100B蛋白對(duì)早期預(yù)測(cè)新生兒膽紅素腦損傷的意義　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景及目的 高膽紅素血癥在新生兒中發(fā)病率高,大部分預(yù)后良好,但極少部分嚴(yán)重的高膽紅素血癥會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的損傷。膽紅素腦病是指新生兒發(fā)生高未結(jié)合膽紅素血癥時(shí),由于明顯升高的血清膽紅素濃度或血腦屏障功能受損,游離膽紅素通過血腦屏障沉積于基底神經(jīng)核、丘腦、丘腦下核、大腦皮質(zhì)等部位,抑制腦細(xì)胞氧化磷酸化過程所導(dǎo)致的腦損傷。該癥可以引起新生兒嚴(yán)重腦損傷及發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,給家庭和社會(huì)造成極大的危害。 目前診斷膽紅素腦病并無公認(rèn)及可靠的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上的診斷通常依賴臨床表現(xiàn)、腦干聽覺誘發(fā)電位(Brainterm Auditory-evoked Response, BAEP)、視覺誘發(fā)電位、新生兒行為神經(jīng)測(cè)評(píng)(Neonatal Behavioral Neurological Assessment, NBNA)、頭顱MRI等。但以上的各項(xiàng)常用的檢查,它們?cè)谠\斷上均存在出現(xiàn)異常的時(shí)間比較滯后,故在臨床運(yùn)用上具有一定的局限性。因?yàn)槟懠t素腦病早期常缺少特異性的表現(xiàn),臨床上更多的是比較輕微的癥狀,甚至沒有明顯的異常表現(xiàn),故早期、及時(shí)的預(yù)測(cè)膽紅素腦損傷的發(fā)生比較困難。防止膽紅素腦病的發(fā)生關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù),目前國(guó)內(nèi)外主要以血清總膽紅素(Total Serum Bilirubin,TSB)的水平為基礎(chǔ)制定新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)方案,已有大量的臨床觀察研究提示膽紅素腦損傷也可發(fā)生在以往認(rèn)為是安全的TSB水平,故只根據(jù)TSB的水平作為干預(yù)該癥的危險(xiǎn)因素并不可靠。實(shí)際上很多臨床的高危因素與膽紅素腦病的發(fā)生是有一定的相關(guān)性的,如新生兒的血腦屏障功能狀態(tài)、腦內(nèi)膽紅素水平、代謝性酸中毒、感染、血清白蛋白水平、膽紅素聯(lián)結(jié)狀態(tài)、游離膽紅素水平等。一直以來降低膽紅素腦病的發(fā)生率是新生兒科醫(yī)生治療新生兒高膽紅素血癥的目標(biāo),因此臨床需要有更客觀及敏感的指標(biāo)來判斷膽紅素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,及早發(fā)現(xiàn)并積極防治膽紅素腦病的發(fā)生。 近年對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的神經(jīng)生化標(biāo)志物的研究有了很大進(jìn)展,其中研究較多的有S100B蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Serum neuron specific enolase,NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、脂肪酸結(jié)合蛋白、肌酸激酶腦型同工酶(CKBB)、β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)、Tau蛋白等等。在新生兒領(lǐng)域較常使用的是S100B蛋白及NSE。 S100B蛋白是一種鈣離子結(jié)合蛋白,是軸突的生長(zhǎng)因子,而且還具有其他許多重要的生理功能。其主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞,是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白,它在血清中水平的升高與腦損傷程度及預(yù)后緊密相關(guān)。 S100B蛋白作為腦損傷標(biāo)志物在腦損傷后有一定的時(shí)間變化規(guī)律,其生物半衰期為2h,在體內(nèi)代謝后由腎臟排出,此生理特點(diǎn)有利于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。S100B蛋白具有促進(jìn)有絲分裂作用,影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增值、分化,維持鈣穩(wěn)態(tài),可以促進(jìn)大腦的發(fā)育。急性腦損傷時(shí)S100B蛋白的合成和分泌增加,參與神經(jīng)損傷的修復(fù)。大腦在缺血缺氧損傷后,神經(jīng)元出現(xiàn)與S100B蛋白有關(guān)的Ca2+快速增加,神經(jīng)元線粒體功能障礙減輕,對(duì)神經(jīng)元起到一定的保護(hù)作用。S100B蛋白的水平對(duì)診斷腦損傷有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值,穩(wěn)定性又比其他神經(jīng)生化標(biāo)志物高,不易受其他相關(guān)因素的影響。有研究證實(shí)該蛋白水平可以反映新生兒缺氧缺血性腦損傷的嚴(yán)重程度,能夠作為腦損傷和新生兒窒息預(yù)后判斷的生化標(biāo)志物。NSE是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶,分子量78KD,理化性質(zhì)穩(wěn)定,正常存在于神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的一種蛋白質(zhì),此外周圍神經(jīng)元、內(nèi)分泌腺、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板也含有NSE。在正常情況下它在體液中含量極少,當(dāng)腦損傷時(shí)由于神經(jīng)細(xì)胞崩解、破壞,該酶進(jìn)入腦脊液和血液中,因而其含量的高低可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的程度。已有許多研究證明當(dāng)發(fā)生新生兒缺氧缺血性腦損傷及顱內(nèi)出血時(shí),腦脊液及血液中的NSE濃度明顯升高(?)。 以上兩種神經(jīng)標(biāo)志物在用于監(jiān)測(cè)新生兒缺氧缺血性腦損傷的報(bào)導(dǎo)較多,但在膽紅素腦損傷的應(yīng)用研究尚少,而且對(duì)于診斷新生兒腦損傷目前并無一個(gè)公認(rèn)的參考范圍。本研究旨在探討血清NSE和S100B蛋白是否能早期預(yù)測(cè)新生兒膽紅素腦損傷,指導(dǎo)臨床以助判斷病情與干預(yù)高膽紅素血癥的治療。 材料和方法 1料 1.1研究對(duì)象： 隨機(jī)選擇2010年1月至12月從南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院婦產(chǎn)科出生(入母嬰同室)的,孕母無任何并發(fā)癥且無任何內(nèi)外科疾病的日齡2-7d正常足月新生兒51例作為對(duì)照組,其中男性34例,女性17例,剖宮產(chǎn)15例,順產(chǎn)36例。另選取在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院新生兒科住院,日齡2-28d患高膽紅素血癥(未結(jié)合膽紅素升高為主)的新生兒115例為觀察組,其中男性66例,女性49例,剖宮產(chǎn)12例,順產(chǎn)103例。觀察組的病例均無明顯神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)(嗜睡、反應(yīng)差、肌張力改變、驚厥、呼吸暫停、角弓反張、過度哭鬧、哭聲微弱、軀干扭轉(zhuǎn)痙攣、淺昏迷等)。 1.2新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第3版實(shí)用新生兒學(xué)。 1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)：存在家族聽力障礙史；圍生期耳毒性藥物使用史；出生有窒息缺氧史；患缺氧缺血性腦病(HIE)、顱內(nèi)出血或顱內(nèi)感染；有宮內(nèi)感染TORCH(弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒及其他)；先天性畸形及遺傳代謝��；嚴(yán)重心肺疾病。 2方法 2.1標(biāo)本預(yù)處理：所有新生兒在入院時(shí)采股靜脈血3ml,置于無抗凝干燥管中靜置30mmin,標(biāo)本于1小時(shí)內(nèi)3000r/min離心10mmin,分離血清后立即檢測(cè)TSB,保留血清1000ul在-70℃冰箱保存待檢,溶血標(biāo)本除外。 2.2用日本產(chǎn)奧林巴斯AU400全自動(dòng)生化分析儀,重氮法測(cè)定TSB。 2.3酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清NSE及S100B蛋白水平。采用美國(guó)RB公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒,美國(guó)寶特公司生產(chǎn)的ELX800型酶標(biāo)儀。 2.4采用Nicolet Viking Onset Ⅳ聽覺腦干誘發(fā)電位檢查儀(美國(guó)HIS公司)。所有患兒均經(jīng)家屬知情并同意。檢測(cè)前均常規(guī)清潔外耳道,口服100g/L水合氯醛0.5ml/kg鎮(zhèn)靜入睡,貼電極皮膚以配套的擦拭凝膠abrasive gel擦去皮脂,測(cè)試在電屏蔽隔聲室中進(jìn)行。 2.5NBNA評(píng)分：在生后28天進(jìn)行,要求在光線半暗和安靜的環(huán)境中進(jìn)行,將欲測(cè)試的新生兒?jiǎn)为?dú)放在上述環(huán)境中約30分鐘后測(cè)試,于兩次喂奶中間睡眠狀態(tài)時(shí)開始,室溫要求24～28℃,全部檢查于10分鐘內(nèi)完成。采用鮑氏20項(xiàng)神經(jīng)行為評(píng)分測(cè)定法每項(xiàng)采用0、1、2分度評(píng)分,滿分為40分,37分為及格。 2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件做統(tǒng)計(jì)分析,P0.05為差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.01為差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.NSE, S100B及TSB濃度 觀察組NSE (37.4±27.9ng/ml)及S100B蛋白(2862.0±1498.8ng/L)濃度明顯高于對(duì)照組(分別為15.2±5.6ng/ml和1262.5±376.4ng/L),P均為0.000；NSE及S100B濃度均與TSB濃度呈正相關(guān)關(guān)系,r值分別為0.859、0.864,P均為0.000。 2. NSE, S100B與TSB百分位數(shù)的比較分析 對(duì)觀察組的TSB進(jìn)行百分位數(shù)分組,分為5組進(jìn)行組組間比較NSE及S100B蛋白濃度的差異。1組與2組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,3、4、5組分別與1、2組比較有顯著性差異(P0.05)。提示TSB大于第40百分位數(shù)即278.1umol/L時(shí),有發(fā)生膽紅素腦損傷的危險(xiǎn)。 3.NSE、S100B、TSB與NBNA評(píng)分的關(guān)系 NSE及S100B蛋白的血清濃度與NBNA評(píng)分成負(fù)相關(guān)。NBNA評(píng)分低于37分的NSE及S100B蛋白的濃度明顯高于檢查結(jié)果正常的新生兒, 4.NSE、S100B、TSB與BAEP檢測(cè)的關(guān)系 BAEP檢測(cè)結(jié)果異�；純旱腘SE、S100B、TSB濃度均高于正常組,差異有顯著性意義(P0.05)。NSE及S100B的腦損傷陽性檢出率均高于BAEP。 5.NSE、S100B與TSB的敏感性及特異性 以BAEP為標(biāo)準(zhǔn),通過ROC曲線分析顯示NSE、S100B及TSB的AUC分別為0.822(P=0.002)、0.840(P=0.000)、0.644(P=0.156)。TSB用于判斷BAEP異常無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NSE、S100B則有顯著意義。當(dāng)取NSE、S100B的工作點(diǎn)分別為52.7ng/ml、4108.8ng/L,預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感性均為70%,特異性均為82.2%。 結(jié)論 1.NSE及S100B蛋白水平隨著TSB濃度的升高而升高,與膽紅素濃度呈正相關(guān)關(guān)系,與NBNA評(píng)分成負(fù)相關(guān),提示NSE及S100B蛋白是膽紅素神經(jīng)損傷的有價(jià)值的生化標(biāo)志物。 2.當(dāng)TSB升高超過278.1umol/L(40百分位數(shù)),將近達(dá)到306.2umol/L時(shí),NSE及S100B兩者均有顯著性升高(P0.05),提示TSB未達(dá)到340umol/L已存在膽紅素腦損傷。 3.NSE及S100B預(yù)測(cè)膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感性均為70%,特異性均為82.2%：比BAEP檢測(cè)出腦損傷的敏感性高。 4.本研究說明NSE及S100B蛋白是臨床早期預(yù)測(cè)膽紅素腦損傷,指導(dǎo)臨床判斷病情及干預(yù)高膽紅素血癥治療的有價(jià)值的神經(jīng)損傷標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R722.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 孟黎,郭金珍,孫悅玲;新生兒缺氧缺血性腦病血清髓鞘堿性蛋白水平變化分析[J];中國(guó)兒童保健雜志;2005年03期

2 張強(qiáng);喻志源;田代實(shí);陳晨;唐穎馨;渠文生;徐沙貝;王偉;;大鼠局灶性腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞過度增殖對(duì)局部微循環(huán)的影響[J];中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志;2008年06期

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