本文關(guān)鍵詞：遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系基因型與臨床表型相關(guān)性研究　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)是從全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)衍化來(lái)的概念。全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥是Scheffer等人于1997年在研究一個(gè)熱性驚厥大家系中首先總結(jié)的一種癲癇綜合征。全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥與其他的癲癇綜合征不同,其診斷并不局限于個(gè)體,是一個(gè)以家系為整體進(jìn)行診斷的癲癇綜合征。Scheffer首先歸納其發(fā)作表型譜包括：最常見(jiàn)的熱性驚厥(febrile seizure, FS),其次是熱性驚厥附加癥(febrile seizure plus, FS+),表現(xiàn)為熱性驚厥的年齡超過(guò)6歲和／或出現(xiàn)無(wú)熱的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作；其他表現(xiàn)包括FS+伴有其他全面性發(fā)作(如FS+伴有失神、肌陣攣或者失張力等),少見(jiàn)的表型如肌陣攣站立不能性癲癇(myoclonic-astatic epilepsy,MAE)。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)GEFS+是呈常染色體顯性遺傳,表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性極高。隨后,通過(guò)眾多的GEFS+家系的分析和報(bào)道,不斷完善其發(fā)作譜,現(xiàn)認(rèn)為還包括FS+伴部分性發(fā)作、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI),又名Dravet綜合征(Dravet syndrom)。由于全面性發(fā)作和部分性發(fā)作在不同家系,家系不同成員或同一成員中同時(shí)并存,因此全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥的命名也受到挑戰(zhàn)。2008年始,最早提出GEFS+定義的Scheffer將GEFS+中字母G代表的Generalized換為Genetic,即遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+), GEFS+這一概念的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大,覆蓋了更多與FS相關(guān)的遺傳性癲癇,甚至已經(jīng)擴(kuò)大到所有與熱性驚厥有關(guān)的遺傳性癲癇。目前國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟已認(rèn)可遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥的命名,其共有的特點(diǎn)是都有熱性驚厥發(fā)作家族史,但伴隨的其他癲癇發(fā)作類(lèi)型則有所差異,從單一到復(fù)雜、輕微到嚴(yán)重。2009年,Scheffer提出GEFS+家系至少要有2名患者符合GEFS+發(fā)作譜,有的家系可能僅表現(xiàn)為FS一種表型,即單純FS家系也被并入到GEFS+范疇。 與熱相關(guān)的驚厥的發(fā)病機(jī)制研究主要有三個(gè)方面,第一：溫度對(duì)離子通道的影響。第二：熱性介質(zhì)白細(xì)胞介素(Interleukin-1β,IL-1β)的作用,第三：遺傳因素與熱性驚厥的關(guān)系非常密切。GEFS+發(fā)病是遺傳因素和外部環(huán)境共同作用的結(jié)果,與發(fā)熱相關(guān)的驚厥的基因研究主要針對(duì)編碼鈉離子通道、γ-氨基丁酸(GABA)受體、白介素的基因。目前與遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥相關(guān)的離子通道蛋白亞單位基因主要有SCN1A、SCN1B、GABRG2、GABRD,分別編碼電壓門(mén)控鈉離子通道α1、β1亞單位和配體門(mén)控氯離子通道GABAA受體γ2、6亞單位。最早證實(shí)基因突變與GEFS+致病有關(guān)是1998年在GEFS+患者中發(fā)現(xiàn)SCN1B基因突變。2000年首次在GEFS+患者中發(fā)現(xiàn)SCN1A基因錯(cuò)義突變,2001年分別發(fā)現(xiàn)SCN2A、GABRG2基因錯(cuò)義突變,2004年證實(shí)GABRD與GEFS+有關(guān),2009年在SCN9A基因發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變。其中編碼Nav1.1的基因SCN1A突變是引起遺傳性和散發(fā)性癲癇最常見(jiàn)的因素。 不同的抗癲癇藥物作用于不同的離子通道。鈉離子通道調(diào)控的是中樞神經(jīng)興奮性突觸,作用于電壓門(mén)控性鈉通道的抗癲癇藥有卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉、托吡酯、拉科酰胺、唑尼沙胺、非氨酯、盧非酰胺,另外丙戊酸鈉、加巴噴丁對(duì)鈉通道的作用效果尚無(wú)定論。抑制性突觸由GABA能離子通道調(diào)控,作用于GABA的抗癲癇藥有苯二氮卓類(lèi)、苯巴比妥、丙戊酸鈉、托吡酯、加巴賁丁、氨已烯酸、非氨酯、噻加賓,另外左乙拉西坦對(duì)GABA作用尚無(wú)定論。理論上某種通道病變,應(yīng)用作用于該通道的藥物治療有效,但臨床上通道突變和藥物反應(yīng)性的關(guān)系也表現(xiàn)出相反的一面,通道突變可能改變通道的激活、失活、關(guān)閉等狀態(tài),使原作用于該通道的藥物失效甚至發(fā)作加重。了解通道的狀態(tài),根據(jù)個(gè)體發(fā)病機(jī)制選擇合適的抗癲癇藥治療。基因型與藥物反應(yīng)關(guān)系的研究結(jié)果將幫助我們決定該選用何種抗癲癇藥或避免選用何種抗癲癇藥。 [對(duì)象和方法] 1.對(duì)象：收集2010年～2013年在廣東省人民醫(yī)院門(mén)診及住院部確診的GEFS+家系17個(gè),選取200例健康人群為正常對(duì)照組,對(duì)照組無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和體征,無(wú)相關(guān)疾病家族史。所有研究對(duì)象或其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū),研究獲得廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 2.臨床資料：對(duì)家系成員進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查,完善長(zhǎng)程視頻腦電圖、頭顱MRI等檢查。建立詳細(xì)資料庫(kù),包括年齡,性別,發(fā)作的相關(guān)資料(首次發(fā)作的年齡、發(fā)作的類(lèi)型、首次發(fā)作是否與發(fā)熱性疾病相關(guān)、隨后的各種發(fā)作類(lèi)型、頻率),精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育初步評(píng)估,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,腦電圖和頭顱影像學(xué)資料,服藥情況,治療效果,家族史,個(gè)人史、既往史等,并繪制家系圖譜。家系受累成員發(fā)作類(lèi)型根據(jù)ILAE2010年的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。 3.方法 (1)視頻腦電監(jiān)測(cè)：將病人安置于安靜無(wú)干擾的單人病房,采用NICOLETONE腦電圖掃描儀,按照10/20系統(tǒng)單、雙極放置電極。進(jìn)行各種誘發(fā)試驗(yàn)(睜閉眼、閃光刺激、睡眠誘發(fā)),實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)活動(dòng)、發(fā)作情況及腦電情況。每次記錄均由兩名專(zhuān)業(yè)醫(yī)師判斷結(jié)果。 (2)MRI掃描檢查：MRI序列采用飛利浦MR掃描儀,Philip Achieva3.0T超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng),所有患者行橫斷位快速自旋回波T2WI、T1WI以及橫斷位、冠狀位、矢狀位自旋回波T1WI增強(qiáng)檢查。MRI結(jié)果均由兩名專(zhuān)業(yè)醫(yī)師判斷結(jié)果。 (3)采集GEFS+家系成員78例和健康對(duì)照人群200例外周靜脈血樣5mL,EDTA抗凝,提取基因組DNA (QIAamp DNA Mini Kit試劑盒).。 (4)應(yīng)用PCR產(chǎn)物Sanger測(cè)序技術(shù)對(duì)78例家系成員血標(biāo)本進(jìn)行SCN1A、 GABRG2、GABRG2、GABRD基因所有外顯子檢測(cè)。設(shè)計(jì)PCR擴(kuò)增引物,從NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)查找出目的基因(SCN1A、SCN1B、GABRG2、GABRD)的cDNA序列,然后在UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)(http://genome.ucsc.edu/)查找出4個(gè)基因全部外顯子、內(nèi)含子序列,并確定其外顯子和內(nèi)含子的分界,運(yùn)用Primer3.0軟件在線設(shè)計(jì)目的片段引物。PCR反應(yīng)擴(kuò)增目的基因,純化PCR產(chǎn)物,純化產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序反應(yīng),測(cè)序產(chǎn)物進(jìn)行純化與變性,應(yīng)用ABI3730測(cè)序儀進(jìn)行測(cè)序,分析測(cè)序結(jié)果,并與基因標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比對(duì),確定可能的突變位點(diǎn)后,擴(kuò)增200例健康對(duì)照者相關(guān)基因片斷進(jìn)行比對(duì),排除該位點(diǎn)的基因多態(tài)性。如確定為突變位點(diǎn),結(jié)合密碼子、氨基酸表進(jìn)一步明確堿基改變是否導(dǎo)致編碼氨基酸的改變。 (5)分析攜帶突變患者家系臨床資料和基因測(cè)序結(jié)果,以分析變異遺傳方式、遺傳路徑,分析基因型與表型、基因型與藥物治療效果之間的關(guān)系。 [結(jié)果] 1.發(fā)現(xiàn)了2個(gè)GEFS+家系(2/17,11.76%)共5人存在SCNIA基因突變,均為錯(cuò)義突變,突變位點(diǎn)國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。 2.SCN1A基因突變的2個(gè)GEFS+家系的特點(diǎn)：①家系1的先證者、妹妹、父親第3外顯子存在雜合突變(c.425GA),密碼子由TGT變?yōu)門(mén)AT,其編碼氨基酸由半胱氨酸(Cysteine,縮寫(xiě)為Cys或C)變?yōu)槔野彼?Tyrosine,縮寫(xiě)為T(mén)yr或T),該突變?yōu)殄e(cuò)義突變(C142T)。突變位點(diǎn)位于鈉離子通道α亞單位蛋白結(jié)構(gòu)域D I跨膜片段S6,突變位于高度保守區(qū)域。先證者和妹妹臨床表型為熱性驚厥附加癥,發(fā)作形式為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作,腦電圖表現(xiàn)為各區(qū)頻發(fā)尖慢波、棘慢波,服用丙戊酸鈉后發(fā)作控制,癇樣放電抑制。②家系2：先證者、母親第11外顯子存在雜合突變(c.1719CA),密碼子由AGC變?yōu)锳GA,導(dǎo)致編碼氨基酸由絲氨酸(Serine,縮寫(xiě)Ser或S)變?yōu)榫彼?Arginine,縮寫(xiě)Arg或R),該突變?yōu)殄e(cuò)義突變(S573R),該突變位點(diǎn)位于鈉離子通道α亞單位蛋白結(jié)構(gòu)域D Ⅳ S5-S6連接環(huán),為孔區(qū)內(nèi)結(jié)構(gòu),突變位于高度保守區(qū)域。先證者表型為熱性驚厥附加癥伴部分性發(fā)作,腦電圖表現(xiàn)為左顳頻發(fā)尖慢波、棘慢波、多棘慢波。該患兒服用奧卡西平后發(fā)作頻率增加,腦電圖無(wú)改善,改用左乙拉西坦后發(fā)作控制,癇樣放電抑制。 3.在1個(gè)GEFS+家系(1/17,5.88%)發(fā)現(xiàn)SCN1B基因同義突變。在先證者、母親第3外顯子發(fā)現(xiàn)雜合變異(c.270GT),密碼子由GTG變?yōu)镚TT,但編碼氨基酸不變,仍為纈氨酸(Valine,縮寫(xiě)Val或V),該突變?yōu)橥x突變(V90V)。先證者為女性,表型為熱性驚厥附加癥,發(fā)作類(lèi)型為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS),予丙戊酸鈉治療,發(fā)作控制。 4. GEFS+家系GABRG2、GABRD基因所有外顯子未發(fā)現(xiàn)突變。 5.在GEFS+家系患者的SCN1A基因發(fā)現(xiàn)4個(gè)SNP位點(diǎn)(rs7580482,rs2298771,rs150638891,rs150570058)。SCN1B基因發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNP位點(diǎn)(rs3746255)。GABRG2基因發(fā)現(xiàn)2個(gè)SNP位點(diǎn)(rs11135176,rs211037)。GABRD基因發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2229110)。 [結(jié)論] 1.在17個(gè)GEFS+家系中,發(fā)現(xiàn)了2個(gè)家系共5人存在SCN1A基因雜合錯(cuò)義突變(分別是C142T、S573R位點(diǎn)),該位點(diǎn)國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。 2.發(fā)現(xiàn)了1個(gè)家系共2人存在SCN1B基因雜合同義突變(V90V)位點(diǎn),該位點(diǎn)國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。 3.GABRG2、GABRD基因未發(fā)現(xiàn)突變,推測(cè)(?)GABRG2、GABRD基因可能不是中國(guó)人群GEFS+常見(jiàn)的致病基因。 4. SCN1A基因突變的位置與GEFS+I臨床發(fā)作類(lèi)型和藥物效果有關(guān)。鈉通道α亞單位跨膜片段s6錯(cuò)義突變引起全面性發(fā)作,丙戊酸鈉治療有效。鈉通道a亞單位S5-S6連接環(huán)錯(cuò)義突引起部分性發(fā)作,奧卡西平治療無(wú)效,左乙拉西坦有效。對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要的實(shí)用意義。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R742.1;R720.597

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9 王美娜;兒童熱性驚厥與鐵代謝及其他血清離子關(guān)系的臨床研究[D];吉林大學(xué);2014年

10 張洪偉;MLPA技術(shù)在發(fā)熱相關(guān)驚厥患兒SCN1A基因研究中的應(yīng)用[D];山東大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1324949