本文關(guān)鍵詞：胸苷酸合成酶基因多態(tài)性與兒童急性白血病易感性及HD-MTX毒副作用的相關(guān)性　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2013年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的：研究胸苷酸合成酶基因（TYMS）編碼區(qū)開放閱讀框（ORF）及3’端非翻譯區(qū)（3’-UTR）多態(tài)性在急性白血�。ˋL）兒童和正常兒童中的等位基因頻率和基因型分布特征，分析其與中國漢族兒童AL發(fā)生風(fēng)險即易感性的關(guān)系�；仡櫺越y(tǒng)計分析大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）在治療兒童急性淋巴細胞白血�。ˋLL）時的毒副作用發(fā)生情況，分析ALL兒童TYMS多態(tài)性與HD-MTX引起的毒副作用之間的相關(guān)性。 方法：采用RT-PCR-變性梯度凝膠電泳（DGGE）結(jié)合DNA直接測序技術(shù)，檢測108例AL兒童和121例正常對照兒童的TYMS ORF和3’-UTR多態(tài)性及基因突變，分析其等位基因頻率及各基因型在兩組人群中的分布，并進行病例、對照優(yōu)勢比分析以研究TYMS各多態(tài)性與AL發(fā)生之間的關(guān)系。108例AL兒童中有85例ALL，后者有52例接受了HD-MTX治療，按照美國國立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性判定標準（NCICTCAE, version3.0）對患兒用藥前后的一般反應(yīng)、皮膚黏膜損害、骨髓抑制等臨床表現(xiàn)和血尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖等進行回顧性統(tǒng)計，并分析HD-MTX毒副作用與各TYMS多態(tài)性之間的關(guān)系。 結(jié)果： 1.在中國漢族兒童TYMS ORF中僅篩查到2個單核苷酸多態(tài)性（SNP），分別為A381G和T349C。TYMS A381G（Glu127Glu）在AL患兒及正常對照兒童中的等位基因頻率分別為13.0%和12.4%，等位基因頻率在兩組中差異無顯著性意義（P0.05），提示其與AL易感性無相關(guān)性。此外，在中國正常人群中確定了T349C（Phe117Leu）的存在及其等位基因頻率為1.2%。 2.在中國漢族兒童TYMS3’-UTR檢測到2個SNP（C1100T、A1170G）和1494del6/ins6。AL組和對照組兒童TYMS C1100T位點CC、CT、TT基因型頻率分別為10.2%、40.7%、49.1%和12.8%、37.6%、49.6%，Ｃ和Ｔ等位基因頻率為30.6%、69.4%和31.6%、68.4%；A1170G位點AA、AG、GG基因型頻率分別為47.2%、38.0%、14.8%和41.9%、42.7%、15.4%，A和G等位基因頻率為66.2%、33.8%和63.2%、36.8%；1494del6/ins6多態(tài)性+6bp/+6bp、+6bp/-6bp、-6bp/-6bp基因型頻率分別為8.3%、44.5%、47.2%和7.8%、42.2%、50.0%，+6bp和-6bp等位基因頻率為30.6%、69.4%和28.9%、71.1%。此3個TYMS多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在兩組間的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。 3.連鎖不平衡及單倍型頻率分析發(fā)現(xiàn)，TYMS C1100T、A1170G和1494del6/ins6多態(tài)性之間均存在連鎖不平衡(P10-4)，其中尤以C1100T位點和1494del6/ins6連鎖不平衡最強。對預(yù)期發(fā)生頻率高的四種單倍型進行分析發(fā)現(xiàn)，它們在AL組和對照組中的分布無顯著性差異（P0.05）。 4.對75例ALL兒童的TYMS各多態(tài)性與臨床特征如年齡、性別、危險度等進行分析發(fā)現(xiàn)，TYMSA1170G與ALL兒童性別相關(guān)，與AA基因型相比，攜帶等位基因G者男孩數(shù)約是女孩的3倍（OR=3.05,95%CI=1.14~8.19, P=0.023）。TYMS A381G、C1100T和1494del6/ins6多態(tài)性與ALL兒童的臨床特征之間無相關(guān)性（P0.05）。 5.對52例接受HD-MTX化療的ALL兒童毒副反應(yīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制出現(xiàn)較廣泛，發(fā)生率為92.3%；肝功能損害為40.4%；消化道反應(yīng)為32.7%；口腔黏膜損害25.0%；心臟毒性11.5%，這些毒副反應(yīng)大部分較輕微。 6. TYMS A1170G的基因型與中性粒細胞減少的發(fā)生相關(guān)，GG基因型具有保護作用，，其使中性粒細胞減少的發(fā)生危險降低（OR=0.07，95%CI=0.01~0.64，P=0.026）。A381G、C1100T和1494del6/ins6多態(tài)性與HD-MTX的毒副作用均無相關(guān)性（P＞0.05）。 結(jié)論： 1.本研究對108例AL兒童和121例正常對照兒童共計229例中國兒童TYMS ORF的多態(tài)性及基因突變篩查僅檢測到2個SNP（A381G和T349C），確定了它們在AL患兒及正常對照兒童中的等位基因頻率及基因型分布。TYMSA381G與AL發(fā)生風(fēng)險可能不相關(guān)；據(jù)我們所知，首次確定了中國人群TYMS存在T349C多態(tài)位點及其等位基因頻率，此SNP的功能及與AL的相關(guān)性尚需擴大樣本量或功能分析的進一步研究。 2.本研究確定了TYMS3’-UTR的3個多態(tài)性位點C1100T、A1170G和1494del6/ins6在此次研究的中國漢族AL兒童中的分布特征，并發(fā)現(xiàn)C1100T和1494del6/ins6之間存在強連鎖不平衡；這3個TYMS多態(tài)性與中國漢族兒童AL的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。 3. TYMS A1170G多態(tài)性可能與ALL兒童性別相關(guān)。 4. HD-MTX治療兒童ALL時毒副作用較為常見，但多輕微，其中不同程度的骨髓抑制和肝功能損害最為常見，其次消化道反應(yīng)、口腔黏膜損害等，大部分患兒對這些毒副作用可耐受。 5. TYMS A1170G多態(tài)性可能與ALL兒童的HD-MTX毒副作用相關(guān)，1170GG基因型可能降低MTX導(dǎo)致的中性粒細胞減少的發(fā)生危險。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R733.71

【參考文獻】

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1 孟巖;梁筱靈;憲瑩;王剛;蘇庸春;肖劍文;溫賢浩;于潔;;大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性與療效分析[J];兒科藥學(xué)雜志;2010年05期

2 楊麗華;劉茹;曾其毅;;急性淋巴細胞白血病患兒亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與大劑量甲氨蝶呤不良反應(yīng)的相關(guān)性[J];實用兒科臨床雜志;2012年06期

本文編號：1320247