本文關(guān)鍵詞：兒童期創(chuàng)傷對(duì)抑郁癥患者糖皮質(zhì)激素受體1F啟動(dòng)子區(qū)域CpG島DNA甲基化狀態(tài)的影響

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【摘要】：研究背景 抑郁癥(Major depressive disorder, MDD)是一種見(jiàn)的嚴(yán)重精神疾患,以持續(xù)的情感低落、興趣減退以及快感缺失為主要臨床特征,嚴(yán)重的可出現(xiàn)自殺觀念及行為。抑郁癥有反復(fù)發(fā)作的傾向,每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解,部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。國(guó)外調(diào)查顯示抑郁癥的終生患病率約為16%,而年患病率約為6.6%,長(zhǎng)時(shí)間的追蹤發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中自殺者約有15%,占所有自殺的1/3-1/2。郁癥給患者本人、家庭乃至整個(gè)社會(huì)都帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān),據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道目前抑郁癥已成為世界第四大疾患,預(yù)計(jì)到2020年可能成為僅次于冠心病的第二大疾病。迄今為止,抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚,目前認(rèn)為是生物-心理-社會(huì)因索相互作用的結(jié)果,正因此,有關(guān)抑郁癥病因及發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)很多,比較常見(jiàn)和公認(rèn)的假說(shuō)有1)遺傳因素；2)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)異常；3)腦結(jié)構(gòu)和功能異常；4)社會(huì)心理因素。早期負(fù)性事件(Early adverse events),如兒童期創(chuàng)傷(Childhood trauma),被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的顯著危險(xiǎn)因索,既往的研究發(fā)現(xiàn)早期負(fù)性事件增加抑郁癥發(fā)生危險(xiǎn)的可能神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制是下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)的過(guò)度激活。這個(gè)假說(shuō)主要通過(guò)以下兩個(gè)方面的研究而提出,其一,動(dòng)物模型和臨床研究均提示抑郁癥可能與HPA軸功能調(diào)節(jié)嚩常有關(guān),相應(yīng)的結(jié)果是1)皮質(zhì)醇水平升高,2)HPA軸晝夜節(jié)律紊亂以及3)地塞米松抑制試驗(yàn)(Dexamethasone suppression test, DST)對(duì)皮質(zhì)醇的不抑制。其二,亞臨床研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間暴露于高糖皮質(zhì)激索水不可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能相關(guān)腦區(qū)的萎縮相關(guān),包括海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等。應(yīng)激因素,如早期負(fù)性事件可使機(jī)體分泌大量的糖皮質(zhì)激索,如果長(zhǎng)時(shí)間存在則可引起調(diào)節(jié)HPA軸功能相關(guān)腦丘區(qū)的損傷并最終導(dǎo)致整個(gè)HPA軸系統(tǒng)陷入惡性循環(huán),即再次面對(duì)應(yīng)激因素時(shí)機(jī)體無(wú)法正常調(diào)節(jié)HPA軸反應(yīng),導(dǎo)致更多的糖皮質(zhì)激素分泌。有關(guān)應(yīng)激如何導(dǎo)致HPA軸的活性增高,目前的研究仍不能準(zhǔn)確回答,結(jié)合大量的實(shí)驗(yàn)研究我們推測(cè)環(huán)境因素和遺傳因素相互作用可能是HPA軸過(guò)度激活的原因。 表觀遺傳學(xué)定義,由Waddington首先提出,他認(rèn)為表型的改變不由DNA編碼就是表觀遺傳學(xué)。表觀遺傳是一種不穩(wěn)定具有遺傳性的在某種特定的細(xì)胞或在某個(gè)特定的發(fā)育階段調(diào)節(jié)某些特殊基因表達(dá)的進(jìn)程集合。這些進(jìn)程調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子或增強(qiáng)子與基因啟動(dòng)子的結(jié)合,或本身直接作用于啟動(dòng)子序列,抑或是重塑染色體的三級(jí)結(jié)構(gòu)。表觀遺傳學(xué)影響基因表達(dá)的機(jī)制主要包括DNA的分子修飾(如：DNA甲基化)和組蛋白的修飾(如：乙酰化、去乙�；⒘姿峄�、甲基化等)。DNA甲基化發(fā)生在基因啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)特殊的CpG殘基(胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤被磷酸基團(tuán)分開(kāi)),這種甲基化使得甲基化的CG序列結(jié)合蛋白如甲基化CG序列結(jié)合蛋白2與甲基化的DNA直接結(jié)合以及此后更進(jìn)一步的大的抑制物的結(jié)合阻礙基因的表達(dá)。CpG二核苷酸中胞嘧啶甲基化可能導(dǎo)致基因沉默,這種CpG二核苷酸普遍存在于哺乳動(dòng)物基因組中,GC含量豐富的區(qū)域被稱為CpG島。有證據(jù)表明飲食或藥物干預(yù)具有逆轉(zhuǎn)環(huán)境因素所誘導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)改變的潛能,這也為表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)參與疾病提供了依據(jù)。研究表明表觀遺傳學(xué)改變與大腦神經(jīng)可塑性有關(guān),參與許多疾病和行為的發(fā)生,如酒依賴,抑郁癥,自殺行為等等。至今,DNA甲基化是一種研究最多的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)方式,最近的研究發(fā)現(xiàn)其與許多精神障礙有關(guān)。HPA軸的功能狀態(tài)主要取決于糖皮質(zhì)激素受體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)效應(yīng),因此推測(cè)個(gè)體在經(jīng)歷早期負(fù)性事件后會(huì)出現(xiàn)不一致的HPA軸反應(yīng)可能與糖皮質(zhì)激素受體表觀遺傳學(xué)調(diào)控有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明早期暴露于應(yīng)激因素會(huì)造成成年后再次面對(duì)應(yīng)激因素時(shí)皮質(zhì)醇反應(yīng)性增高,并且這種反應(yīng)與海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)減少有關(guān)。臨床研究表明妊娠末三個(gè)月時(shí)母親罹患焦慮癥或抑郁癥與嬰兒出生后外周血細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體基因啟動(dòng)子與神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白結(jié)合的部位(神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白與糖皮質(zhì)激素受體啟動(dòng)子在該部位結(jié)合可以增加糖皮質(zhì)激素受體在海馬的表達(dá))甲基化程度增加有關(guān),并且這個(gè)部位的甲基化程度增加與嬰兒出生三月時(shí)對(duì)應(yīng)激因素的皮質(zhì)醇反應(yīng)相關(guān)。有早期負(fù)性事件的自殺人群中海馬糖皮質(zhì)激素受體基因啟動(dòng)子CpG島甲基化水平明顯增高,并且在海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體mRNA表達(dá)明顯下降。在糖皮質(zhì)激素受體的多個(gè)啟動(dòng)子中,CpG島的1F啟動(dòng)子更容易因早期生活經(jīng)歷而發(fā)生甲基化。因此本研究的日的是檢測(cè)存在童年創(chuàng)傷史的中國(guó)抑郁癥患者的糖皮質(zhì)激素受體基因CpG島的1F啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化水平 研究對(duì)象與方法： 1.研究對(duì)象 抑郁癥組為2010年12月至2011年7月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院門(mén)診患者共40例。經(jīng)兒童期創(chuàng)傷問(wèn)卷評(píng)估分為伴與不伴兒童期創(chuàng)傷組分別20例。入組標(biāo)準(zhǔn)為：1)符合DSM-Ⅳ (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ⅳ Edition)單相重性抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18-45歲,性別不限；3)初中以上文化程度；4)24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD24)評(píng)分≥20分;6)知情同意。對(duì)照組為同時(shí)期在社區(qū)招募的年齡、性別匹配的20名不伴兒童期創(chuàng)傷的健康志愿者�？偟呐懦龢�(biāo)準(zhǔn)為：1)常見(jiàn)的內(nèi)科疾病,或者生化、血液、尿液檢查結(jié)果有異常者;2)其他軸Ⅰ和軸Ⅱ精神疾�。�3)半年內(nèi)有物質(zhì)濫用史；4)神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷史；5)電休克治療史；6)妊娠和哺乳期婦女;7)一級(jí)親屬有嚴(yán)重精神疾病病史；8)自殺未遂史。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū),本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。 2.研究方法 2.1.臨床評(píng)估 所有研究對(duì)象由兩名精神科主三治醫(yī)師職稱以上的醫(yī)師采用DSM-Ⅳ結(jié)構(gòu)式臨床檢查手冊(cè)(The Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ, SCID)進(jìn)行診斷訪談。對(duì)符合入組條件的研究對(duì)象采用自制的一般情況量表采集人口學(xué)及臨床資料；采用兒童期創(chuàng)傷問(wèn)卷評(píng)估兒童期創(chuàng)傷史,采用抑郁自評(píng)量表以及漢密爾頓抑郁量表評(píng)估抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。 2.2.血液樣本的采集 所有受試者在晨起8點(diǎn)至8點(diǎn)30分間采集肘靜脈血5ml,收集的血液樣本在3000轉(zhuǎn)/分的離心機(jī)內(nèi)離心10分鐘,分離上層血漿,血細(xì)胞-80℃冰箱內(nèi)保存待用。 2.3.DNA的提取及甲基化水平測(cè)定 選用QIAGEN基因組DNA提取試劑盒提取外周血白細(xì)胞DNA,對(duì)糖皮質(zhì)激素受體基因1F啟動(dòng)子區(qū)域13個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化水平進(jìn)行了測(cè)定,采用的是亞硫酸鹽修飾法,通過(guò)測(cè)定亞硫酸鹽修飾后的DNA序列,了解特定CpG位點(diǎn)的甲基化情況。 4.統(tǒng)計(jì)分析 所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包(SPSS Inc.,Chicago, IL, USA)。三組非參數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)(χ2);均數(shù)的比較采用方差分析,兩兩比較采用LSD法。將p0.05設(shè)定為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 研究結(jié)果： 1.受試者臨床特征 共入組伴童年創(chuàng)傷抑郁組20名,8男12女,平均年齡29.9--7.83歲,平均不伴童年創(chuàng)傷的抑郁組20例,7男15女,平均年齡30.4±7.26歲,健康對(duì)照組20名,9男11女,平均年齡27.8±4.74歲。三組受試者在性別、年齡、婚姻狀況以及吸煙情況等均無(wú)顯著性差異。抑郁癥患者抑郁自評(píng)量表得分顯著高于健康對(duì)照組。兩組抑郁癥患者在病程、用藥情況、漢密爾頓抑郁量表得分均無(wú)顯著差異。伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者中,各童年創(chuàng)傷類(lèi)型的暴露比例分別為：軀體忽略(75%),情感忽略(50%)、性虐待(20%)、軀體虐待(20%)情感虐待(10%)。其中經(jīng)歷多種創(chuàng)傷的占55%,只經(jīng)歷一種創(chuàng)傷的占45%。 2.13個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)的比較 2.1重性抑郁患者與健康對(duì)照組的比較(表1) 兩組比較顯示糖皮質(zhì)激素受體1F啟動(dòng)子區(qū)域13個(gè)CpG位點(diǎn)中的7和8位點(diǎn)存在顯著差異(p0.05) 2.2.不伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者與健康對(duì)照的比較(表2) 兩組比較顯示13個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)無(wú)顯著性差異。 2.3.伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者與健康對(duì)照的比較(表3) 兩組比較顯示,在CpG為點(diǎn)7與8間有差異,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.4.伴兒童期創(chuàng)傷抑郁組與不伴兒童期創(chuàng)傷的抑郁組比較(表4) 兩組比較顯示,在CpG為點(diǎn)7與8間有差異,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 研究結(jié)論 童年創(chuàng)傷暴露史在重性抑郁患者的DNA甲基化中扮演著重要的角色。本研究表明,童年創(chuàng)傷可影響糖皮質(zhì)激素受體1F啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化水平。(圖23幅,表10個(gè),參考文獻(xiàn)74篇)
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1254599