本文關(guān)鍵詞：兒童異基因造血干細胞移植術(shù)后乙型肝炎病毒免疫標記的變化

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【摘要】：研究背景及目的 造血干細胞移植(hemopoietic stem cell transplantation, HSCT)已經(jīng)成為大多數(shù)惡性血液疾病和腫瘤疾病根治的標準化治療。由于移植前大劑量放化療預(yù)處理及移植后較長一段時間的免疫抑制治療,接受HSCT治療受者術(shù)后常并發(fā)各種感染,增加HSCT的死亡率；目前普遍認為感染仍是造血干細胞移植后尤其是異基因造血干細胞移植后死亡的主要原因,而HSCT預(yù)后面臨的主要問題之一是移植后乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染。在HBV感染的流行地區(qū),HBV相關(guān)疾病已經(jīng)成為影響HSCT預(yù)后的主要并發(fā)癥。 我國是乙型肝炎病毒感染的流行區(qū)域,乙型肝炎病毒攜帶者的比例高達10%,且大多數(shù)干細胞來源于HLA相合的同胞,乙型肝炎病毒又常發(fā)生家庭內(nèi)傳播,HBV感染的人群很可能成為HSCT的供受者,加之移植前的預(yù)處理、移植后應(yīng)用免疫抑制劑及造血重建前大量輸注血制品等,都容易造成肝炎病毒感染和再激活,影響HSCT的預(yù)后。 乙肝病毒主要累及肝臟,其對肝臟損害主要與HBV的量及機體免疫功能相關(guān)。在造血干細胞移植過程中,由于化療藥物、免疫抑制治療等可導(dǎo)致機體免疫功能低下數(shù)月到數(shù)年,T、B細胞功能重建需1-2年,在免疫抑制期間,可導(dǎo)致HBV大量激活和復(fù)制,當機體免疫功能恢復(fù)后,有免疫活性的細胞可以攻擊HBV感染的肝細胞,引起免疫介導(dǎo)的HBV感染肝細胞大量壞死及肝功能進行性下降,出現(xiàn)ALT升高、膽紅素升高,最終產(chǎn)生程度不一的肝損害,如肝炎發(fā)作,肝衰竭,甚至死亡。研究顯示,既往感染HBV的受者,接受HSCT治療前后由于長時間免疫功能抑制,乙型肝炎病毒再激活的風險大,發(fā)生率達4%-50%。移植前乙肝表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)陽性患者移植后隨訪120個月,HBV激活比例竟高達70%。因此,對于接受HSCT治療患者,在相當長的免疫抑制治療期間減少HBV感染及再激活,是減少HSCT術(shù)后乙肝相關(guān)性肝炎發(fā)生的重要舉措。 造血干細胞移植術(shù)后預(yù)防HBV再激活和感染主要包括藥物及免疫治療。另外,相關(guān)研究亦表明,乙肝表面抗體(Hepatitis B surface antibody, HBsAb)陽性受者接受HBsAb日性供者骨髓移植后,在造血及免疫重建的同時,骨髓源性的記憶細胞可針對HBV包膜和核衣殼產(chǎn)生針對性抗體的這種能力可通過HSCT轉(zhuǎn)移到受者體內(nèi),從而清除受體移植前就存在的乙型肝炎病毒,獲得針對HBV的免疫力。Onozawa等亦認為,對于移植前HBcAbP日性的受者,移植后HBsAb滴度下降可能預(yù)示HBV激活,而在免疫重建后進行乙肝疫苗接種可明顯降低HBcAb陽性患者移植后HBV的激活率。Kaloyannidis等在研究82例移植前HBsAb陽性受者移植后HBsAb變化情況后提出,移植前HBsAb+患者,移植后5年受者HBsAb丟失比例達90%,且供者接種明顯減少移植后受者HBsAb丟失。在移植后隨訪中,有學(xué)者指出乙肝疫苗接種可增強病毒感染后的保護性免疫力,尤其是在移植后6-9月再次接種免疫有利于維護HBV免疫力。 本文通過分析供受者異基因造血干細胞移植(allogeneic hemopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)前后乙型肝炎病毒免疫標記的變化情況,旨在研究不同HBV免疫狀態(tài)的供者對受者移植后乙肝血清學(xué)標志變化的影響、移植后HBV相關(guān)性肝炎發(fā)生的情況、HBV再激活發(fā)生率及影響因素、造血干細胞移植中乙型肝炎病毒感染相關(guān)預(yù)防方法等情況。 材料與方法： 回顧性研究分析2010年1月至2012年6月在廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科住院接受allo-HSCT治療的130例兒童血液病患者的臨床資料。包括男84例,女46例,年齡：2-16歲,中位年齡6歲。所有患者均為單次移植,無二次移植病例。移植后中位隨訪18個月(范圍6-36個月)。根據(jù)供受者移植前HBsAg及HBsAb情況分為6組。對所有患者移植前后均以常規(guī)方法測定血常規(guī)、肝功能、腎臟功能、乙肝血清學(xué)標記物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb及HBcAb),甲肝、丙肝、丁肝、梅毒及HIV。對HBsAg陽性患者在化療前后進行HBV-DNA檢測,方法為熒光定量PCR,最低檢測限度為103copies/ml。選擇移植前后乙肝免疫標記物、HBV-DNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)等為觀察指標。HBV再激活的定義為慢性HBV感染或既往感染HBV者移植后HBV-DNA水平較前升高10倍或以上或絕對值超過109copies/ml,或者血清HBV-DNA從陰性轉(zhuǎn)為陽性者。HBV感染定義為：移植前受者或其供者為慢性HBV攜帶者(HBsAg+)或既往HBV感染(HBsAb+/HBcAb+),即HBV血清免疫標志中HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb有一項或幾項陽性者,以上患者或供者均歸類為移植前HBV感染組。數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料采用兩獨立樣本t檢驗分析,計數(shù)資料采用了χ2檢驗,總生存率比較采用Kaplan-Meier法,P0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 130例接受allo-HSCT治療受者中,126例患者移植前HBsAg陰性,4例陽性,其中92例患者移植前HBsAb陽性：HBsAg陽性供者6例,余均為HBsAg陰性供者。無供受者同時HBsAg陽性。所有患者HCV抗體均陰性。移植后HBV血清免疫標記物變化情況如下： (1)組1：受者HBsAg-/HBsAb-,供者HBsAg-/HBsAb- 該組12例受者,移植前HBV血清學(xué)標記物均為陰性,接受HBsAb陰性供者移植,移植后中位隨訪25個月,11例患者HBV免疫標記仍為陰性：1例(8.3%)患者HBsAb轉(zhuǎn)陽,其供者為HBV免疫標記陰性,移植后7個月該例患者檢測乙肝兩對半提示HBsAb及HBcAb均為陽性,肝功能無異常,考慮移植后可能存在HBV感染已恢復(fù),移植后1年復(fù)查HBsAb及HBcAb消失。 (2)組2：受者HBsAg-/HBsAb-,供者HBsAg-/HBsAb+ 該組21例受者,均接受HBsAb陽性供者移植,移植后中位隨訪21個月,15例(71.4%)患者發(fā)生HBsAb陽轉(zhuǎn),其余6例患者HBV免疫標記移植后無變化,仍為陰性。移植前受者χ10mlU/m,移植后15例HBsAb陽轉(zhuǎn)受者HBsAb平均抗體滴度χ=65.16mlU/ml。 (3)組3：受者HBsAg-/HBsAb+,供者HBsAg-/HBsAb- 該組21例受者,接受HBsAb陰性供者移植。移植后中位隨訪17個月。13例(62%)患者移植前HBsAb平均滴度χ=139.65mIU/ml,移植后丟失了原有的HBsAb,移植后HBsAb平均滴度χ=4.12mIU/ml;其余8例患者移植前HBsAb平均滴度χ=343.01mIU/ml,移植后HBsAb仍為陽性,移植后HBsAb平均滴度χ＝169.78mlU/ml。 (4)組4：受者HBsAg-/HBsAb+,供者HBsAg-/HBsAb+ 該組66例受者,接受HBsAb陽性供者移植,移植后中位隨訪17個月,18例(29%)患者發(fā)生HBsAb丟失,47例患者移植后HBsAb仍為陽性,1例既往感染(HBsAb+/HBcAb+)移植后252d發(fā)生HBV激活,HBV-DNA為3.23x105拷貝/ml，ALT最高422IU/L, TBIL正常。 (5)組5：受者HBsAg+、供者HBsAg- 該組4例受者,分別為3例大三陽和1例小三陽,移植前后均口服拉米夫定(0.1g,qd)治療,移植前后未曾應(yīng)用乙肝免疫球蛋白治療。移植后1例大三陽患者發(fā)生HBV激活,HBV-DNA由移植前3.16區(qū)105拷貝ml增至1.82x106拷貝/ml, ALT最82.3U/L, TBIL正常；2例患者(分別為小三陽和大三陽)移植前HBV-DNA分別為103拷貝/ml和3.09×105拷貝/ml,移植后未見HBV-DNA升高,肝功能正常。1例大三陽患者移植后復(fù)查HBV-DNA拷貝數(shù)下降,乙肝免疫標志提示小三陽,在移植后的隨訪期間,均未見發(fā)生HBV再激活,乙肝血清學(xué)無明顯變化。 (6)組6：受者HBsAg-、供者HBsAg+ 該組6例患者,其中5例移植前HBsAb+,1例移植前HBsAb-;4例供者為大三陽,2例為小三陽。除1例患者移植前后未給予抗HBV治療外,其余患者移植前后均口服拉米夫定(0.1g,qd)治療,且其中1例患者移植前后還給予乙肝免疫球蛋白治療。移植后2例患者分別在移植后205天、475天繼發(fā)HBV感染,測得HBV-DNA分別為5.34×107拷貝/m1、6.72×104拷貝/ml,余下患者未發(fā)生HBV感染。 (7)組1與組2比較：移植后受者HBsAb陽轉(zhuǎn)情況比較 組1與組2中的受者,移植前均為HBsAb陰性。組1接受HBsAb陰性供者移植,移植后HBsAb陽轉(zhuǎn)率為8.3%：組2接受HBsAb陽性供者移植,移植后HBsAb陽轉(zhuǎn)率為71.4%,兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。因此,移植前HBV免疫標記陰性患者,接受HBsAb陽性供者移植后發(fā)生HBsAb陽轉(zhuǎn)率較接受HBsAb陰性的陽轉(zhuǎn)率高。 (8)組3與組4比較：移植后受者HBsAb丟失情況比較 組3與組4的受者,移植前均為HBsAb陽性。組3接受HBsAb陰性供者移植,移植后13例丟失HBsAb(10mIU/ml),丟失率為61.9%；組4接受HBsAb陽性供者移植,移植后19例受者丟失HBsAb,丟失率為28.8%,兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=7.514,P0.006),因此,接受HBsAb陽性供者HSCT后HBsAb丟失的概率較HBsAb陰性供者低,另外還發(fā)現(xiàn)影響移植后HBsAb丟失的危險因素中還包括輸注的CD34+≤7.24×106/kg及受者移植前HBsAb滴度257.47mIU/ml。 (9)移植后HBV再激活及感染情況 130例患者中,19例為HBV攜帶者或既往HBV感染者,移植后2例患者發(fā)生HBV再激活,其中1例患者移植前為HBsAg陽性,1例為既往HBV感染,再激活率為10.5%。2例非HBV感染患者接受大三陽供者移植后繼發(fā)HBV感染。 (10)HBV感染組移植后植入及總體生存情況 HBV感染組29例,移植后2例死亡,總體生存率93.1%,死亡原因分別為出血性膀胱炎及原疾病復(fù)發(fā),所有患者均實現(xiàn)造血重建；與移植前供受者無合并HBV感染患者相比,移植后總體生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.465)。 結(jié)論 合并HBV感染的供受者不是造血干細胞移植的禁忌癥。移植前HBV血清學(xué)免疫標記陰性受者,接受HBsAb P口性供者移植后,其體內(nèi)HBsAb轉(zhuǎn)為陽性。移植前HBsAb陽性受者,移植后其HBsAb滴度水平下降,且移植后受者HBsAb丟失的概率與移植前受者HBsAb滴度高低、輸注的CD34+細胞數(shù)、供者HBbAb陽性與否明顯相關(guān)。HBV相關(guān)性肝炎是造血干細胞移植重要并發(fā)癥之一,合并HBV感染的供者或受者接受造血干細胞移植后,受者存在乙肝病毒再激活及感染的風險,移植過程中需密切監(jiān)測HBV免疫標記及肝功能情況,預(yù)防性使用抗HBV藥物搶先治療可能有利于減少移植后HBV再激活的比例。綜上所述,移植前對供受者進行針對HBV免疫接種有利于預(yù)防移植后HBV激活及感染。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R725.1

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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本文編號：1191791