發(fā)布時間：2021-08-15 14:09

　　mTORC1（mechanistic/mammalian target of rapamycin complex1）是一種進化上保守的蛋白激酶復(fù)合物,是細胞根據(jù)環(huán)境因素調(diào)節(jié)代謝水平的一種關(guān)鍵分子。異常的mTORC1調(diào)控與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),因此解析mTORC1的調(diào)控機制具有重要意義。位于溶酶體內(nèi)的氨基酸是激活mTORC1的一種重要信號分子,但溶酶體內(nèi)氨基酸水平的調(diào)控機制尚缺乏研究。PAT1（proton-coupled amino acid transporter 1）是一個11次跨膜的氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白,主要定位于溶酶體,可以通過降低溶酶體內(nèi)的氨基酸水平來負向調(diào)控mTORC1。然而在某些類型的細胞中,PAT1也定位在內(nèi)體,甚至細胞核中。目前PAT1在細胞內(nèi)的定位機制還不清楚。前期研究發(fā)現(xiàn),PAT1在溶酶體上的定位受到氨基酸水平的影響而呈現(xiàn)動態(tài)變化。為了深入調(diào)查PAT1的定位調(diào)控機制,及其對調(diào)控mTORC1的意義,本項工作以人腎上皮細胞HEK293為主要研究模型,通過調(diào)查帶有標簽分子的PAT1融合蛋白在溶酶體的定位調(diào)控機制及其對mTORC1活性的影響,獲得如下研究結(jié)果:1.以EGFP-... 

【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

人源PAT1的11次跨膜拓撲結(jié)構(gòu)示意圖(Dornetal.2009a)

第二章 mTORC1 信號通路 92009a)。之后 PDK1（phosphoinositide-dependent kinase-1）磷酸化 S6K1 的另一個蘇氨酸殘基（Thr229），S6K1 完全被激活(Pullen et al. 1998; Pullen and Thomas 1997)。活性的S6K1 通過激活 S6 核糖體蛋白和 eIF4B，促進翻譯前起始復(fù)合物的形成，促進蛋白質(zhì)合成(Peterson and Schreiber 1998)。也可以通過與轉(zhuǎn)錄因子 ER （estrogen receptor ）的相互作用，促進轉(zhuǎn)錄，甚至調(diào)控核糖體基因的轉(zhuǎn)錄(Hannan et al. 2003; Tavares et al. 2015)。

圖 2-2 SLC38A9 參與氨基酸調(diào)控 mTORC1 模型(Wang et al. 2015)igure 2-2 Model for SLC38A9 in signaling amino acid sufficiency to mTORC1.-FNIP RagC/D CAP基因缺失引起 BHD（Birt-Hogg-Dube）綜合征的發(fā)生。該疾病的臨床惡性的皮膚腫瘤，肺囊腫，自發(fā)性肺氣腫，腎癌(Birt et al. 1977; Nicalvenzi et al. 1998)。在 HEK293T 細胞中，干擾 FLCN 會抑制 mTORl. 2013)。研究表明，F(xiàn)LCN 和它的結(jié)合伴侶 FNIP1（FLCN interactin2（FLCN interacting protein 2）結(jié)合在一起形成 RagC/D 的 GAP。TsN-FNIP 復(fù)合物在溶酶體上的定位受氨基酸的調(diào)控；當對 HEK293T 細時，F(xiàn)LCN-FNIP 復(fù)合物被招募到溶酶體上，再對細胞進行氨基酸刺溶酶體上分離(Tsun et al. 2013)。FLCN-FNIP 復(fù)合物更傾向于在細胞ag 異源二聚體結(jié)合(Hartman et al. 2009)。這就解釋了為什么在細胞饑N-FNIP 復(fù)合物會在溶酶體表面激活 Rag 異源二聚體。奇怪的是，盡

【參考文獻】：
期刊論文
[1]mTORC1通路中氨基酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)機制研究進展[J]. 高源,吳更.  中國細胞生物學(xué)學(xué)報. 2012(08)

碩士論文
[1]FLCN與PAT1相互作用調(diào)控mTORC1信號通路的機理研究[D]. 趙玲玲.西北農(nóng)林科技大學(xué) 2015



本文編號：3344698