微滲透泵(Mini Osmotic Pump)利用滲透壓提供藥物釋放的驅(qū)動(dòng)力,不僅能將藥物持續(xù)、定量、定點(diǎn)地緩釋到給藥部位,還能在恒定狀態(tài)下持續(xù)觀察注射藥物在動(dòng)物體內(nèi)的作用情況。與傳統(tǒng)給藥方法相比,微滲透泵給藥有明顯的優(yōu)點(diǎn),已廣泛用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模及藥理學(xué)研究,其中許多應(yīng)用已成為經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。不同規(guī)格微滲透泵的載藥量、釋藥速率和有效時(shí)間均有不同,因此具體使用時(shí)需要進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整,才能滿足不同科研的需要。Alzet微滲透泵可在動(dòng)物清醒狀態(tài)下進(jìn)行連續(xù)給藥,單泵持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6周。本研究比較了該類微滲透泵與機(jī)械注射泵的體內(nèi)釋藥速率,釋藥3h、8h和24h后的血漿藥物濃度無明顯差異,兩種釋藥方法均可達(dá)到恒速水平。因此確定了該研究的應(yīng)用基礎(chǔ)本研究選擇2001D、2001、2002、2004、2006等6種型號(hào)在大鼠上進(jìn)行測(cè)試,微滲透泵的體外釋藥速度分別達(dá)到7.7 ± 0.3ul/h和23.6 ±1.6、11.7 ±0.8、5.9±0.4、3.7± 0.2 ul/day,達(dá)到說明書要求。體外測(cè)試發(fā)現(xiàn)正確的藥物填充和適當(dāng)?shù)姆跤龝r(shí)間對(duì)微滲透泵達(dá)到理想釋藥速率至關(guān)重要,延長(zhǎng)孵育啟動(dòng)時(shí)間有助于微滲透泵恒速釋藥。為了評(píng)價(jià)微滲透泵植入對(duì)大鼠的影響,本研究比較了微滲透泵皮下植入與口服給藥的動(dòng)物體重和攝食量的變化。微滲透泵皮下植入組術(shù)后第一天體重和攝食量下降極顯著,第二天體重不再下降;攝食量下降極顯著,術(shù)后第三天基本恢復(fù)正常,與比口服給藥組相比體重恢復(fù)速度顯著加快。本研究?jī)?yōu)化了手術(shù)方案,優(yōu)化了大鼠頸靜脈插管和髓鞘插管模型,術(shù)后三天動(dòng)物體重恢復(fù)正常,可以進(jìn)行相應(yīng)的測(cè)試和實(shí)驗(yàn)。用5%福爾馬林成功建立了大鼠福爾馬林急性模型,兩階段疼痛期明顯,不同性質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥都可緩解福爾馬林引起的疼痛,極顯著降低二期持續(xù)疼痛時(shí)長(zhǎng)。5mg/kg嗎啡可顯著抑制大鼠福爾馬林模型1期急性疼痛,極顯著抑制二期持續(xù)疼痛;100mg/kg加巴噴丁和布洛芬可極顯著抑制大鼠福爾馬林模型1期急性疼痛,極顯著抑制二期持續(xù)疼痛;不同濃度瑞普巴林對(duì)大鼠福爾馬林急性模型1期急性疼痛沒有顯著抑制作用;10mg/kg和30 mg/kg瑞普巴林可極顯著抑制二期持續(xù)疼痛,3 mg/kg不能顯著抑制二期疼痛期疼痛。通過比較發(fā)現(xiàn)人工觀察和疼痛自動(dòng)檢測(cè)儀都可記錄福爾馬林造成的急性疼痛,人工觀察的精度相對(duì)較高,自動(dòng)檢測(cè)儀的通量較大,根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要可以采用不同的監(jiān)測(cè)方法。測(cè)試藥物原生物毒素Ⅱ(ProTx-Ⅱ)是Nav1.7鈉離子通道選擇性抑制劑。穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示,生理鹽水不適合作為ProTx-Ⅱ的溶劑,4小時(shí)內(nèi)藥物濃度即下降50%。吐溫80可維持ProTx-Ⅱ的穩(wěn)定性,最低有效濃度為0.025%。微滲透泵頸靜脈釋藥可安全地將大鼠血液ProTx-Ⅱ濃度提高到125±18nM,能顯著抑制福爾馬林急性模型30%二期持續(xù)疼痛期的疼痛,并可延遲二期持續(xù)疼痛期的發(fā)生。大鼠單次靜脈注射ProTx-Ⅱ的最大耐受量為0.1mg/kg,不能抑制一期急性疼痛期和二期持續(xù)疼痛。微滲透泵髓鞘內(nèi)釋藥可直接將ProTx-Ⅱ釋放入大鼠中樞系統(tǒng),25ng/hr和7.5 ng/hr劑量組的福爾馬林急性疼痛顯著抑制,沒有明顯的藥物劑量依賴性。微滲透泵在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的釋藥技術(shù)已相對(duì)成熟,大鼠的福爾馬林急性疼痛模型也被廣泛的應(yīng)用于止痛藥物的測(cè)試中,本文創(chuàng)新的結(jié)合兩個(gè)技術(shù),使用微滲透泵緩釋的方式測(cè)試大鼠的福爾馬林急性疼痛模型,與常規(guī)長(zhǎng)期給藥方式相比不需要更多的人為操作,對(duì)動(dòng)物應(yīng)激顯著減少,能避免起始血藥濃度過高導(dǎo)致的毒副作用,平緩持久的藥物濃度具有更好的治療效果,可以作為大鼠藥理學(xué)研究的理想工具。
【學(xué)位單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略詞表
文獻(xiàn)綜述: 微滲透泵及其在動(dòng)物藥理學(xué)研究中的應(yīng)用
    1 滲透壓基本概念
    2. 微滲透泵分類
    3. 影響微滲透泵速率因素
    4. 微滲透泵給藥方法及藥理學(xué)研究中的應(yīng)用
        4.1 微滲透泵皮下植入
        4.2 微滲透泵腹腔植入
        4.3 微滲透泵血管植入
        4.4 微滲透泵腦部釋藥
        4.5 其他組織器官微滲透泵灌注
        4.6 微滲透泵在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用
    參考文獻(xiàn)
第一章: 大鼠給藥用微滲透泵的選擇
    1 材料和方法
    2 結(jié)果與分析
    3 討論
第二章: 大鼠微滲透泵給藥方法的優(yōu)化
    1 材料與方法
    2 結(jié)果與分析
    3 討論
第三章: 微滲透泵給藥在大鼠福爾馬林模型的應(yīng)用
    1 材料與方法
    2 結(jié)果與分析
    3 討論
參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
致謝
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本文編號(hào)：2839123