美洛昔康(meloxicam)為烯醇酰胺類的新型非甾體抗炎藥(NSAIDS),為COX-2選擇性抑制劑,具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。因該藥不良反應少,許多國家已用之代替其他非甾體抗炎藥,廣泛應用于鎮(zhèn)痛、抗關節(jié)炎(OA)和類風濕性關節(jié)炎(RA)及其他急慢性炎癥。美洛昔康也是目前眾多獲批的用于犬臨床的非甾體抗炎藥(NSAIDs)中的一種。在歐洲批準的犬用美洛昔康制劑有注射劑、片劑和口服混懸液,可用于緩解犬急性和慢性肌肉骨骼疾病引起的炎癥和疼痛。本研究在建立犬血漿中美洛昔康含量測定的高效液相色譜法基礎上,以美洛昔康原研藥為參比品進行國產(chǎn)仿制品生物等效性試驗,以確定國產(chǎn)美洛昔康咀嚼片和原研藥是否具有臨床可替代性,為國產(chǎn)美洛昔康咀嚼片的臨床合理用藥提供依據(jù)。1.建立犬血漿中美洛昔康含量高效液相色譜法測定方法犬血漿中美洛昔康采用液液萃取法提取,采用AgilentHC-C18(250×4.6mm,5μm)色譜柱和等度洗脫對待測樣品中的各成分進行分離,采用Agilentl260色譜系統(tǒng)進行定量分析,外標法定量。流動相:乙腈:0.1%磷酸水溶液(pH2.5)=65:35(V/V),流速:lmL/min,柱溫:35℃,進樣量為20μL,紫外檢測波長λ=355nm。在本試驗條件下,美洛昔康在0.05～5μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關系良好,相關系數(shù)達到0.999。檢測限(LOD)為0.02μg/mL,定量限(LOQ)為0.05μg/mL。美洛昔康三個空白血漿添加濃度樣品(0.05、1、5μg/mL)的回收率均在82%～108%之間,變異系數(shù)均小于8%。穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明,美洛昔康儲備液在凍存條件下、待測樣品在凍存和室溫下放置,以及反復凍融下待測物均具有良好的穩(wěn)定性。本試驗建立的犬血漿中美洛昔康含量的HPLC測定方法可用于犬血漿中美洛昔康含量的測定。2.美洛昔康咀嚼片在犬體內(nèi)藥動學及生物等效性研究18只體重較為一致的雄性健康比格犬,隨機分為2組,采用交叉實驗設計。第一階段1-9號犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥受試美洛昔康咀嚼片,10-18號犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥參比美洛昔康咀嚼片;第二階段1-9號犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥參比美洛昔康咀嚼片,10-18號犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥受試美洛昔康咀嚼片。兩階段藥物清洗期為2周。給藥后按預定時間點采集血樣。采用經(jīng)驗證的HPLC法測定血漿樣品中的美洛昔康濃度。實測血漿藥物濃度-時間數(shù)據(jù)采用Winnonlin6.4藥動學軟件擬合藥代動力學參數(shù)。犬單劑量口服美洛昔康咀嚼片受試品和參比品后,平均消除半衰期(t1/2)分別為(19.0±5.4)h 和(21.3±3.4)h,達峰時間(Tmax)分別為(4.1±2.1)h 和(4.9±1.6)h,達峰濃度(Cmax)分別為(0.896±0.159)μg/mL 和(0.816±0.203)lμg/mL,平均滯留時間(MRT)分別為(20.6±3.1)h和(22.5±2.7)h,平均藥時曲線下面積(AUC0～t)分別為(22.121±3.1μg·h·mL-1和(19.807±3.963)μg·h·mL-1。以美洛昔康原研產(chǎn)品為參比,受試品的相對生物利用度(F)為111.81%。藥動學研究結(jié)果顯示,美洛昔康咀嚼片口服給藥在犬體內(nèi)消除較慢,且受試品與參比品在犬體內(nèi)具有相似的藥動學特征。統(tǒng)計學分析表明,美洛昔康咀嚼片受試品和參比品的主要藥代動力學參數(shù)間均無顯著性差異(p0.05)。采用WINNONLIN 6.4版藥代參數(shù)計算軟件分別對美洛昔康受試品與參比品的Cmax(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換)、AUC0-t(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換)和AUC0-∞(經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換)進行生物等效性檢驗,美洛昔康受試品與參比品Cmax的對數(shù)均值之比為109.93%,90%置信區(qū)間分別為96.63%～125.06%,美洛昔康受試品Cmax的90%置信區(qū)間介于參比品70%～143%范圍之間;美洛昔康受試品與參比品AUC0-t的對數(shù)均值之比為111.81%,90%置信區(qū)間為103.56%～120.72%;美洛昔康受試品與參比品AUC0-∞的對數(shù)均值之比為112.68%,90%置信區(qū)間為104.38%～121.63%。美洛昔康受試品AUC的90%置信區(qū)間介于參比品80%～125%范圍之間。依據(jù)制劑生物等效性評價標準,國產(chǎn)美洛昔康咀嚼片與進口同類藥物生物等效,表明國產(chǎn)美洛昔康咀嚼片與進口同類產(chǎn)品在臨床上可相互替代。
【學位單位】：揚州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【部分圖文】：

靜脈給藥后美洛昔康的主要藥動學參數(shù)（引自Ｍａｎｏｊ?Ｓｈｕｋｌａ，?Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ?Ｂａｎｄ?Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）??ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ?ｏｆ?ｍｅｌｏｘｉｃａｍ?ｉｎ?ｓｈｅｅｐ?ａｎｄ?ｇｏａｔｓ?ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ?ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ?ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｌｏｘｉｃａｍ（Ｆｒｏｍ?Ｍａｎｏｊ?Ｓｈｕｋｌａ，?Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ?Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ?ａｎｄ?Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）??ｔ??Ｓｈｅｅｐ（ｎ＝６）???Ｇｏａｔｓ（ｎ＝５）?Ｒａｎｇｅ?Ｍｅａｎ?土?Ｓ．Ｅ?Ｍｅｄｉａｎ?Ｒａｎｇｅ?Ｍｅａｎ?土?Ｓ．Ｅ?Ｍｅｄｉａｎ）?０．９５－３．３７?２．０６土０．４２?１．６９?１．１２－９．２?３．３１土?１．５１?２．２３）?０．０５－０．０９?０．０６８±０．００７?０．０７?０．０９－０．１４?０．１１?士０．０１?０．１１?０．２１－０．７３?０．４２±０．０８?０．４２?０．０８－０．６２?０．３７土?０．１０?０．３１?７．８８－１４．７４?１０．８５士?１．２１?１０．１９?４．９９－８．１５?６．７３±０．５８?６．３６Ｌ）?２２．３１－４２．７２?３１．８８＋２．９７?３２．９９?１３．４９－２６．６６?１９．２３±２．２３?１７．８１ｍＬ）?２８３．２－８４３．６１?４９９．６±９４．５５?４２９．２７?９５．９２－３０７．６?１８７．２３±３７．４７?１５３．１２?１１．１－２１．４１?１５．１３±１．６７?１４．１９?７．１１－１１．５４?９．３７土０．８３?８．６ｇ）?０．１８－０．３２?０．２５土０．０２?０．２４?０．２２－０．２７?０．２６土?０．０

２２?揚州大學碩士學位論文???ＤＡＤ１?Ａ．?Ｓ＞ｇ＝３５５．４?Ｒｅｆ＝ｏｆｆ?（Ｄ：＼１１Ｉ）ＡＴＡａＤ１７１０１０；?ｖ?－：：ｃ?ｉｌ?：�。�?：：．＇＝Ｃ．Ｑ５ｙｇ＿ｍＬ．Ｄ＞??

Ｆｉｇ６．?Ｂｌａｎｋ?ｐｌａｓｍａ?ｓｐｉｋｅｄ?ｗｉｔｈ?ｍｅｌｏｘｉｃａｍ（５｜ｉｇ／ｍＬ）??丄１．２標準曲線及線性范圍??標準曲線及線性范圍結(jié)果見表８。由表８可見，美洛昔康空白血漿添加濃度在０．０５？??５．〇ｎｇ／ｍＬ范圍內(nèi)，藥物濃度與峰面積比值呈良好的線性關系（Ｒ：＝０．９９９）。以峰面積為橫??坐標，血藥濃度為縱坐標，繪制的標準曲線見圖６。??
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本文編號：2837158