發(fā)布時(shí)間：2020-10-11 21:48

　　 美洛昔康(meloxicam)為烯醇酰胺類的新型非甾體抗炎藥(NSAIDS),為COX-2選擇性抑制劑,具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。因該藥不良反應(yīng)少,許多國(guó)家已用之代替其他非甾體抗炎藥,廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)及其他急慢性炎癥。美洛昔康也是目前眾多獲批的用于犬臨床的非甾體抗炎藥(NSAIDs)中的一種。在歐洲批準(zhǔn)的犬用美洛昔康制劑有注射劑、片劑和口服混懸液,可用于緩解犬急性和慢性肌肉骨骼疾病引起的炎癥和疼痛。本研究在建立犬血漿中美洛昔康含量測(cè)定的高效液相色譜法基礎(chǔ)上,以美洛昔康原研藥為參比品進(jìn)行國(guó)產(chǎn)仿制品生物等效性試驗(yàn),以確定國(guó)產(chǎn)美洛昔康咀嚼片和原研藥是否具有臨床可替代性,為國(guó)產(chǎn)美洛昔康咀嚼片的臨床合理用藥提供依據(jù)。1.建立犬血漿中美洛昔康含量高效液相色譜法測(cè)定方法犬血漿中美洛昔康采用液液萃取法提取,采用AgilentHC-C18(250×4.6mm,5μm)色譜柱和等度洗脫對(duì)待測(cè)樣品中的各成分進(jìn)行分離,采用Agilentl260色譜系統(tǒng)進(jìn)行定量分析,外標(biāo)法定量。流動(dòng)相:乙腈:0.1%磷酸水溶液(pH2.5)=65:35(V/V),流速:lmL/min,柱溫:35℃,進(jìn)樣量為20μL,紫外檢測(cè)波長(zhǎng)λ=355nm。在本試驗(yàn)條件下,美洛昔康在0.05～5μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.999。檢測(cè)限(LOD)為0.02μg/mL,定量限(LOQ)為0.05μg/mL。美洛昔康三個(gè)空白血漿添加濃度樣品(0.05、1、5μg/mL)的回收率均在82%～108%之間,變異系數(shù)均小于8%。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明,美洛昔康儲(chǔ)備液在凍存條件下、待測(cè)樣品在凍存和室溫下放置,以及反復(fù)凍融下待測(cè)物均具有良好的穩(wěn)定性。本試驗(yàn)建立的犬血漿中美洛昔康含量的HPLC測(cè)定方法可用于犬血漿中美洛昔康含量的測(cè)定。2.美洛昔康咀嚼片在犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究18只體重較為一致的雄性健康比格犬,隨機(jī)分為2組,采用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。第一階段1-9號(hào)犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥受試美洛昔康咀嚼片,10-18號(hào)犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥參比美洛昔康咀嚼片;第二階段1-9號(hào)犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥參比美洛昔康咀嚼片,10-18號(hào)犬單劑量(0.25mg/kgbw)口服給藥受試美洛昔康咀嚼片。兩階段藥物清洗期為2周。給藥后按預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集血樣。采用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法測(cè)定血漿樣品中的美洛昔康濃度。實(shí)測(cè)血漿藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用Winnonlin6.4藥動(dòng)學(xué)軟件擬合藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。犬單劑量口服美洛昔康咀嚼片受試品和參比品后,平均消除半衰期(t1/2)分別為(19.0±5.4)h 和(21.3±3.4)h,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為(4.1±2.1)h 和(4.9±1.6)h,達(dá)峰濃度(Cmax)分別為(0.896±0.159)μg/mL 和(0.816±0.203)lμg/mL,平均滯留時(shí)間(MRT)分別為(20.6±3.1)h和(22.5±2.7)h,平均藥時(shí)曲線下面積(AUC0～t)分別為(22.121±3.1μg·h·mL-1和(19.807±3.963)μg·h·mL-1。以美洛昔康原研產(chǎn)品為參比,受試品的相對(duì)生物利用度(F)為111.81%。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示,美洛昔康咀嚼片口服給藥在犬體內(nèi)消除較慢,且受試品與參比品在犬體內(nèi)具有相似的藥動(dòng)學(xué)特征。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明,美洛昔康咀嚼片受試品和參比品的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)間均無顯著性差異(p0.05)。采用WINNONLIN 6.4版藥代參數(shù)計(jì)算軟件分別對(duì)美洛昔康受試品與參比品的Cmax(經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)、AUC0-t(經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)和AUC0-∞(經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)進(jìn)行生物等效性檢驗(yàn),美洛昔康受試品與參比品Cmax的對(duì)數(shù)均值之比為109.93%,90%置信區(qū)間分別為96.63%～125.06%,美洛昔康受試品Cmax的90%置信區(qū)間介于參比品70%～143%范圍之間;美洛昔康受試品與參比品AUC0-t的對(duì)數(shù)均值之比為111.81%,90%置信區(qū)間為103.56%～120.72%;美洛昔康受試品與參比品AUC0-∞的對(duì)數(shù)均值之比為112.68%,90%置信區(qū)間為104.38%～121.63%。美洛昔康受試品AUC的90%置信區(qū)間介于參比品80%～125%范圍之間。依據(jù)制劑生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),國(guó)產(chǎn)美洛昔康咀嚼片與進(jìn)口同類藥物生物等效,表明國(guó)產(chǎn)美洛昔康咀嚼片與進(jìn)口同類產(chǎn)品在臨床上可相互替代。
【學(xué)位單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【部分圖文】：

靜脈給藥后美洛昔康的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（引自Ｍａｎｏｊ?Ｓｈｕｋｌａ，?Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ?Ｂａｎｄ?Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）??ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ?ｏｆ?ｍｅｌｏｘｉｃａｍ?ｉｎ?ｓｈｅｅｐ?ａｎｄ?ｇｏａｔｓ?ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ?ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ?ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｌｏｘｉｃａｍ（Ｆｒｏｍ?Ｍａｎｏｊ?Ｓｈｕｋｌａ，?Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ?Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ?ａｎｄ?Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）??ｔ??Ｓｈｅｅｐ（ｎ＝６）???Ｇｏａｔｓ（ｎ＝５）?Ｒａｎｇｅ?Ｍｅａｎ?土?Ｓ．Ｅ?Ｍｅｄｉａｎ?Ｒａｎｇｅ?Ｍｅａｎ?土?Ｓ．Ｅ?Ｍｅｄｉａｎ）?０．９５－３．３７?２．０６土０．４２?１．６９?１．１２－９．２?３．３１土?１．５１?２．２３）?０．０５－０．０９?０．０６８±０．００７?０．０７?０．０９－０．１４?０．１１?士０．０１?０．１１?０．２１－０．７３?０．４２±０．０８?０．４２?０．０８－０．６２?０．３７土?０．１０?０．３１?７．８８－１４．７４?１０．８５士?１．２１?１０．１９?４．９９－８．１５?６．７３±０．５８?６．３６Ｌ）?２２．３１－４２．７２?３１．８８＋２．９７?３２．９９?１３．４９－２６．６６?１９．２３±２．２３?１７．８１ｍＬ）?２８３．２－８４３．６１?４９９．６±９４．５５?４２９．２７?９５．９２－３０７．６?１８７．２３±３７．４７?１５３．１２?１１．１－２１．４１?１５．１３±１．６７?１４．１９?７．１１－１１．５４?９．３７土０．８３?８．６ｇ）?０．１８－０．３２?０．２５土０．０２?０．２４?０．２２－０．２７?０．２６土?０．０

２２?揚(yáng)州大學(xué)碩士學(xué)位論文???ＤＡＤ１?Ａ．?Ｓ＞ｇ＝３５５．４?Ｒｅｆ＝ｏｆｆ?（Ｄ：＼１１Ｉ）ＡＴＡａＤ１７１０１０；?ｖ?－：：ｃ?ｉｌ?：�。�?：：．＇＝Ｃ．Ｑ５ｙｇ＿ｍＬ．Ｄ＞??

Ｆｉｇ６．?Ｂｌａｎｋ?ｐｌａｓｍａ?ｓｐｉｋｅｄ?ｗｉｔｈ?ｍｅｌｏｘｉｃａｍ（５｜ｉｇ／ｍＬ）??丄１．２標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍??標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍結(jié)果見表８。由表８可見，美洛昔康空白血漿添加濃度在０．０５？??５．〇ｎｇ／ｍＬ范圍內(nèi)，藥物濃度與峰面積比值呈良好的線性關(guān)系（Ｒ：＝０．９９９）。以峰面積為橫??坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)，繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖６。??
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本文編號(hào)：2837158