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甲型流感病毒NS1蛋白誘導(dǎo)A20和MCPIP1抑制宿主抗病毒天然免疫應(yīng)答的研究

發(fā)布時間:2020-06-06 21:28
【摘要】:抗病毒天然免疫應(yīng)答是宿主抵抗病毒入侵的首道防線和激活后續(xù)獲得性免疫的先決條件,并且是病毒與宿主互作爭奪的焦點,其結(jié)局決定著病毒的存活和病毒病的走向。病毒在進(jìn)化的過程中具備了通過多樣化的機制拮抗宿主的抗病毒天然免疫應(yīng)答的能力。甲型流感病毒(Influenza A Virus,IAV)仍然嚴(yán)重威脅著人類以及易感動物的健康和安全。已有研究表明,IAV基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白1(non-structural protein 1,NS1)廣泛參與拮抗宿主的抗病毒天然免疫應(yīng)答,并且在很大程度上決定著IAV毒力的強弱,但其分子機制尚未完全闡明。鋅指蛋白A20是細(xì)胞質(zhì)中由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3(TNF alpha induced protein 3,TNFAIP3)基因編碼的一種泛素修飾酶蛋白,具有泛素化和去泛素化雙重酶活性,參與調(diào)控機體免疫和炎癥應(yīng)答,諸如負(fù)調(diào)節(jié)維甲酸誘導(dǎo)基因I(retinoic acid inducible-gene I,RIG-I)介導(dǎo)的干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory Factor3,IRF3)的激活。單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白1(MCP-1 induced protein-1,MCPIP1)是MCP1誘導(dǎo)表達(dá)可作為轉(zhuǎn)錄激活因子的蛋白,并且其可能會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡,F(xiàn)有的研究報道應(yīng)表明MCPIP1 RNase活性可以直接降解IL-6、IL-12、IL-2等細(xì)胞因子的mRNA。本研究發(fā)現(xiàn)IAV NS1蛋白可以有效誘導(dǎo)宿主細(xì)胞A20和MCPIP1的表達(dá)。不同IAV毒株NS1蛋白均能誘導(dǎo)A549細(xì)胞中A20的表達(dá),表達(dá)增加的水平與病毒的毒力正相關(guān)。在A549細(xì)胞中A20的過表達(dá)顯著抑制IAV誘導(dǎo)的IRF3磷酸化和IFN啟動子的活性,導(dǎo)致IFN-β和IFN刺激基因(ISGs)mRNA的表達(dá)下調(diào)。相反,沉默A20的表達(dá)可以顯著增強IRF3介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)。此外,A549細(xì)胞中A20過表達(dá)明顯促進(jìn)了IAV復(fù)制,反之,應(yīng)用siRNA抑制內(nèi)源性A20的表達(dá)則抑制了病毒復(fù)制。IAV NS1、PB-F2等蛋白均可以誘導(dǎo)MCPIP1表達(dá),尤其是NS1的誘導(dǎo)效果最為顯著。功能學(xué)的研究表明,MCPIP1可以負(fù)調(diào)節(jié)IAV誘導(dǎo)的RIG-I依賴性天然抗病毒免疫反應(yīng),并且在A549細(xì)胞的IAV感染過程的中后期表現(xiàn)出了促進(jìn)病毒復(fù)制的功能。在A549細(xì)胞中過表達(dá)MCPIP1后抑制了RIG-I mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),而利用siRNA抑制內(nèi)源性MCPIP1的表達(dá)后,則可以增強RIG-I的表達(dá)。進(jìn)一步測定RIG-I mRNA半衰期和利用熒光素酶等實驗方法證實MCPIP1可以加速RIG-I mRNA的降解,并且轉(zhuǎn)染MCPIP1不同功能的結(jié)構(gòu)域的突變體的實驗表明MCPIP1通過它的RNase活性降解RIG-I mRNA。綜上所述,本研究闡明了IAV NS1通過誘導(dǎo)宿主A20和MCPIP1的表達(dá)以拮抗抗病毒天然免疫應(yīng)答并最終有利于病毒復(fù)制的新機制。
【圖文】:

細(xì)胞內(nèi)


圖 1.1 IAV NS1 蛋白誘導(dǎo) A549 細(xì)胞內(nèi) A20 的表達(dá)Fig.1.1 IAV NS1 proteins induce A20 expression(A) pcDNA3 based plasmids encoding NS1, NS2 and NP of A/bar-headoose/Qinghai/3/2005 (H5N1), and PB1-F2 of A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) (PR8) were transfec

信號傳導(dǎo)


圖 1.2 A20 抑制 IAV 誘導(dǎo)的 IRF3 信號傳導(dǎo)。Fig.1.2 A20 suppresses IAV-induced IRF3 signaling.(A)A549 cells were transfected with the indicated plasmids and siRNAs for 24 h and tinfected with IAV (100 TCID50/cell) for 12 h. IRF3 phosphorylation was measured by west
【學(xué)位授予單位】:吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2019
【分類號】:S852.4

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本文編號:2700291

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