【摘要】：晶體工程技術(shù)的研究迅猛發(fā)展,將晶體工程技術(shù)應(yīng)用于藥物晶體的設(shè)計與生長過程中,可以得到一系列性能更佳的藥物固體形態(tài)并彌補藥物活性成分的缺陷。常用的藥物固體形態(tài)包括共晶、鹽、溶劑化物(包括水合物)、多晶型等。而藥物固體形態(tài)也因藥物的結(jié)晶形式不同,內(nèi)部分子間作用力存在差異進而影響到藥物的諸如溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性、口感、滲透性和生物利用度等性質(zhì)。本研究通過鹽酸川芎嗪分別與安賽蜜鉀和糖精鈉在溫水溶液中進行離子交換反應(yīng)、冷結(jié)晶成功制備出兩種新的川芎嗪固體形態(tài),分別是安賽蜜川芎嗪(Lig-Ace)和糖精川芎嗪一水合物(Lig-Sac·H_2O),兩者均為鹽形式。對兩種新固體形態(tài)進行粉末X射線衍射、差示量熱掃描和熱失重表征分析,使用緩慢揮發(fā)法培養(yǎng)單晶,通過單晶X射線衍射收集晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),使用SHELXTL軟件解析晶體結(jié)構(gòu)。對比了磷酸川芎嗪(Lig-Pho)、Lig-Ace和Lig-Sac·H_2O在25℃條件下在水中的平衡溶解度和37℃條件下在水中的固有溶出速率,以及37℃條件下水中的滲透性。通過測定Lig-HCl、Lig-Pho、Lig-Ace、Lig-Sac·H_2O在25℃和60℃恒溫恒濕環(huán)境下的減重量評估了它們的升華性。對三組雄性SD大鼠分別口服灌胃Lig-Pho、Lig-Ace、Lig-Sac·H_2O,按既定時間點采血并測定血藥濃度,繪制藥時曲線分析藥動學(xué)參數(shù)。粉末X射線衍射測定結(jié)果顯示Lig-Ace粉末衍射特征峰位置(2θ)在8.57°、12.10°、14.59°、15.87°、17.02°、17.63°、19.28°、24.89°、28.01°、29.21°、30.26°。Lig-Sac·H_2O衍射特征峰位置(2θ)在11.36°、13.61°、19.81°、20.34°、23.42°、23.79°、25.26°、27.50°、29.70°、30.54°、33.17°。新鹽的粉末X射線圖譜與單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬出的衍射圖譜一致,說明制備的新鹽純度很高。Lig-Ace的熔點為141.5℃,Lig-Sac·H_2O在沒有達到熔點溫度時已經(jīng)分解,由多組分晶體變?yōu)榛旌衔�。對制備的兩種川芎嗪新鹽的單晶X射線衍射(SXRD)數(shù)據(jù)進行解析,發(fā)現(xiàn)Lig-Ace屬于單斜晶系,P2_1/c空間群,晶胞參數(shù)為a=11.500(2)?,b=10.136(2)?,c=13.418?,α=γ=90°,β=115.212°。Lig-Sac·H_2O屬于正交晶系,Pna2_1空間群,晶胞參數(shù)為a=10.498(3)?,b=11.666(4)?,c=13.032(4)?,α=β=γ=90°。Lig-Pho、Lig-Ace和Lig-Sac在25℃水中溶解度分別為53.11 mg/mL、104.86 mg/mL、29.49 mg/mL。Lig-Pho、Lig-Ace和Lig-Sac·H_2O在37℃水中的溶出速率分別為6.53mg/min/cm~2、14.81 mg/min/cm~2、5.13 mg/min/cm~2,穩(wěn)態(tài)滲透速率分別為31.72μg/cm~2/min、22.58μg/cm~2/min、28.36μg/cm~2/min。升華評估結(jié)果顯示,Lig-HCl易升華,兩種新鹽都表現(xiàn)出比較高的穩(wěn)定性,尤其Lig-Ace穩(wěn)定性最佳。體內(nèi)藥動學(xué)結(jié)果顯示,相比于Lig-Pho,Lig-Sac·H_2O的T_(1/2)、T_(max)、AUC_((0-8))分別提高了19.1%、57.6%、44.2%;而Lig-Ace T_(1/2)小于Lig-Pho,但是T_(max)、C_(max)和AUC_((0-8))分別比Lig-Pho提高了115%、12.8%、41.4%。結(jié)果顯示,本研究制備出了兩種穩(wěn)定的川芎嗪新鹽,其中Lig-Ace的穩(wěn)定性更佳。兩種新鹽都提高了川芎嗪的生物利用度,同時延長了川芎嗪血漿濃度達峰時間,其中Lig-Sac·H_2O改善了川芎嗪半衰期短的缺陷。
【學(xué)位授予單位】：河北農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：S859

【參考文獻】

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本文編號：2676097