【摘要】：目的:隨著人們生活水平的提高,老年性疾病對(duì)人類健康的威脅變得越來越嚴(yán)重。獸醫(yī)臨床中,寵物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也日益受到老年病的威脅。PS1和PS2是目前已知的、能夠?qū)е吕夏晖诵行约膊　柶澓ＤY的病因之一。本課題以人類阿爾茲海默病疾病相關(guān)基因作為研究基礎(chǔ),擬采用傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)對(duì)隨機(jī)選取的271例健康恒河猴樣本的PS1、PS2基因進(jìn)行測(cè)序篩選,以期對(duì)比性探討恒河猴PS1和PS2基因突變位點(diǎn)與人類致病基因突變位點(diǎn)的差異,為對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的質(zhì)量、減少經(jīng)濟(jì)動(dòng)物的損失、對(duì)瀕危動(dòng)物的保護(hù)以及寵物臨床做出一定的指導(dǎo)。方法:本實(shí)驗(yàn)隨機(jī)選取健康恒河猴271例,取其外周血細(xì)胞并提取DNA,對(duì)提取出的DNA進(jìn)行深度測(cè)序,測(cè)出的基因序列與基因庫(kù)中恒河猴的基因序列進(jìn)行比較。根據(jù)突變位點(diǎn)尋找對(duì)應(yīng)的PS1、PS2突變基因序列。結(jié)果:通過對(duì)271個(gè)樣本的測(cè)序,每個(gè)樣本經(jīng)過13對(duì)引物的擴(kuò)增。經(jīng)過與恒河猴基因序列進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)篩查的這271只猴中,出現(xiàn)了以下突變:PS1中c.115-117del AAC、c.C130T、c.T149C、c.C164T、c.G187C、c.C255T、c.C264T、c.T314C、c.C854A突變;PS2中c.A149G、c.G208A、c.C217T、c.G442A突變。結(jié)論:使用深度測(cè)序技術(shù)篩查出恒河猴PS1基因中有9個(gè)突變位點(diǎn),PS2基因中有4個(gè)突變位點(diǎn);引起氨基酸發(fā)生改變的錯(cuò)譯突變可能是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的主要因素;為建立疾病動(dòng)物模型及保證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖 1 PS1 基因突變位點(diǎn)導(dǎo)致氨基酸變化的示意圖（引用自 ALZFORUM, Biomedical Research Forum, LLC.）紅色圓圈表示基因突變導(dǎo)致氨基酸改變導(dǎo)致 FAD。綠色圓圈代表基因中的突變，其導(dǎo)致氨基酸改變但不引起 FAD。在藍(lán)色圓圈代表基因突變后，氨基酸變化是否導(dǎo)致 FAD 尚不清楚。2.3 相關(guān)基因的研究2.3.1 PS1 和 PS2 基因突變APP，PS1 和 PS2 中的突變以孟德爾方式遺傳并直接導(dǎo)致早發(fā)型 AD，而最近的全基因組相關(guān)研究已經(jīng)確定了許多風(fēng)險(xiǎn)基因，這些基因影響對(duì)遲發(fā)型 AD 的易感性[35]。由 PS1 和 PS2轉(zhuǎn)錄翻譯的跨膜蛋白能在細(xì)胞中與 APP 形成復(fù)合物,共同參與 APP 的轉(zhuǎn)運(yùn)及合成加工。由于突變型 PS 轉(zhuǎn)錄翻譯的的早老蛋白很容易被半胱天冬酶裂解，從而使神經(jīng)元中 Aβ增多，進(jìn)而導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。雖然遺傳因素是遺傳和固定的，但非遺傳因素，如職業(yè)暴露（接觸農(nóng)藥，電磁場(chǎng)，有機(jī)溶劑和揮發(fā)性麻醉劑），既往病史，創(chuàng)傷性腦損傷和生活方式因素，部分是由環(huán)境決定的[34]。針對(duì)這些非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的及時(shí)干預(yù)可能為預(yù)防和治療 AD 提供機(jī)會(huì)。大量研究表明雖然非遺傳因素也能導(dǎo)致發(fā)病，但 PS1 和 PS2 基因中的突變具有高外顯率，通常以孟德爾方式遺傳并導(dǎo)致疾病的早期發(fā)作。在過去幾年中，檢測(cè)遺傳變異的能力已經(jīng)大大提高，但罕見變異的發(fā)現(xiàn)和解釋在很大比例的情況下仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。2.3.2 PS1 基因PS1 基因位于 14 號(hào)染色體上，含有 12 個(gè)外顯子，其中包括 10 個(gè)編碼外顯子，編碼一

圖 2.PSEN1 基因比對(duì)結(jié)果（圖片截自 NCBI Standard Nucleotide BLAST）圖 3.PSEN2 基因比對(duì)結(jié)果（圖片截自 NCBI Standard Nucleotide BLAST）
【學(xué)位授予單位】：北京農(nóng)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：S852.3

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本文編號(hào)：2670060