【摘要】：在妊娠建立期間,子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素(PGs),包括前列腺素F2α(PGF_(2α))和前列腺素E2(PGE_2),它們對(duì)反芻動(dòng)物妊娠的建立至關(guān)重要。PGF_(2α)和PGE_2均受到反芻動(dòng)物胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的干擾素-tau(IFN-tau)的調(diào)節(jié),但其潛在機(jī)制尚不清楚。C-Jun結(jié)合蛋白1(JAB1)是一種多功能蛋白,參與許多生物學(xué)反應(yīng),對(duì)早期胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育有著重要影響。未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)在哺乳動(dòng)物生殖生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。有研究報(bào)道JAB1與UPR有聯(lián)系。本研究旨在探索JAB1與UPR是否在IFN-tau調(diào)控山羊子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(ESCs)分泌前列腺素中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:(1)IFN-tau處理ESCs,ELISA方法檢測(cè)細(xì)胞PGs分泌量,PGF_(2α)分泌量降低,PGE_2/PGF_(2α)比率提高。PCR與Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IFN-tau能提高JAB1以及UPR相關(guān)蛋白的表達(dá)量。(2)構(gòu)建山羊JAB1慢病毒干擾載體,PCR與Western Blot方法檢測(cè)干擾效率,干擾效率可達(dá)80%。JAB1干擾能顯著降低UPR標(biāo)志因子的表達(dá)。(3)在IFN-tau處理ESCs條件下,ELISA檢測(cè)證實(shí)干擾JAB1后導(dǎo)致PGE_2分泌量下調(diào),PGE_2/PGF_(2α)比率顯著降低。PCR與Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)JAB1干擾組UPR標(biāo)志因子表達(dá)量顯著降低。Tg預(yù)處理細(xì)胞,激活UPR信號(hào)通路后,JAB1干擾組PGE_2/PGF_(2α)比率回升。綜上所述,本研究通過(guò)構(gòu)建山羊JAB1慢病毒干擾載體,研究了JAB1與UPR在IFN-tau調(diào)控ESCs分泌PGs中的作用。證明JAB1與UPR介導(dǎo)了IFN-tau調(diào)控ESCs分泌PGs。該研究擴(kuò)展了我們對(duì)IFN-tau調(diào)控ESCs分泌PGs機(jī)制的理解,也為研究JAB1與UPR的生物學(xué)功能提供新的線索。
【圖文】：

圖 1-1 月經(jīng)周期和子宮內(nèi)膜異位中 ER stress 對(duì)子宮內(nèi)膜的調(diào)控作用(Guzel, Arlier et al. 2017)Figure 1-1 Endometrial regulation and role of ER stress during menstrual cycle and in endometriosis(Guzel,Arlier et al. 2017)盡管 GRP78 在人類子宮內(nèi)膜特殊的功能尚不清楚，在月經(jīng)周期中腺上皮和基質(zhì)細(xì)胞存在 GRP78 的表達(dá)，說(shuō)明 GRP78 參與到子宮內(nèi)膜的改變通過(guò)控制蛋白折疊、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡和降解未折疊蛋白或者錯(cuò)誤折疊蛋白 (Teng,Ai et al. 2013)。這些變化防止UPR 信號(hào)下游通路激活和細(xì)胞應(yīng)激，可能參與到維持子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)和穩(wěn)態(tài)。在小鼠子宮中，，雌二醇通過(guò)雌二醇受體依賴性機(jī)制誘導(dǎo) GRP78 表達(dá)。但是，GRP78 在附植位點(diǎn)的表達(dá)又受到雌二醇的調(diào)控 (Gu, Yan et al. 2016)。另外，體外的小鼠子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在缺乏雌二醇的情況下不表達(dá)GRP78，在雌二醇處理后2 h GRP78表達(dá)上調(diào)，之后 24 h 表達(dá)保持不變。比較起來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和子宮腺上皮細(xì)胞中添加雌二醇，GRP78 在 8 h 和 24 h 表達(dá)沒(méi)有區(qū)別。另外，先前的體外研究也揭示雌二醇可以降低衣霉素誘導(dǎo)的 GRP78 表達(dá)升高，這與前期發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜增殖晚期和分泌中期的雌二醇介導(dǎo)抑制 UPR 信號(hào)維持組織生長(zhǎng)和穩(wěn)態(tài)有關(guān) (Liu, He et al.2011)。這些結(jié)果都提示雌二醇和 UPR 信號(hào)通路之間存在負(fù)向、雙向的調(diào)控。

Arlier et al. 2017)。這項(xiàng)任務(wù)需要合適的蛋白合成、折疊、修飾和運(yùn)輸才可以完成。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控很可能在卵泡形成和卵母細(xì)胞成熟中十分關(guān)鍵。唾液結(jié)合凝集素（SBL），是牛蛙卵母細(xì)胞主要產(chǎn)物之一，可以在人白血病 T 細(xì)胞系（Jurkat）通過(guò)增加 GRP78 和 caspase-4 的水平誘導(dǎo)強(qiáng)烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡 (ZhangKuramitsu et al. 2016)。在小鼠卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體中，脂肪酸誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，削弱蛋白分泌水平和線粒體活性，導(dǎo)致胚胎異常發(fā)育，使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑可以恢復(fù)這種情況。有研究人員探究在小鼠卵巢顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞中，UPR 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在卵泡發(fā)育和成熟的作用。該研究發(fā)現(xiàn) XBP1s、GRP78、IRE1 和 PERK 在大的次級(jí)卵泡后期表達(dá)（圖 1-2）。這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明 UPR 在卵泡生長(zhǎng)和成熟并獲得正常的卵母細(xì)胞是必不可少的。相似的發(fā)現(xiàn)報(bào)道，用衣霉素處理分離出的人卵丘細(xì)胞顯著抑制增殖并增加凋亡。TUDCA治療可以恢復(fù)衣霉素介導(dǎo)的增殖抑制（圖 1-2）。一項(xiàng)在小鼠上的研究發(fā)現(xiàn)卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體中，肥胖和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與減少的線粒體膜電位、高水平的自噬、細(xì)胞內(nèi)高脂水平有關(guān) (Gu, Yan et al. 2016)�？傊瑑�(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)對(duì)于卵泡形成、卵母細(xì)胞存活、卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合物的交互以及卵母細(xì)胞質(zhì)量十分重要。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：S827

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本文編號(hào)：2645983