【摘要】：為評價(jià)五氯柳胺混懸液的安全性、刺激性,為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)并探究消除或減輕刺激的方法,本研究完成了系列安全性評價(jià)試驗(yàn)包括:28天重復(fù)口服毒性試驗(yàn)、眼刺激性試驗(yàn)、皮膚刺激性試驗(yàn)、口腔黏膜的刺激性試驗(yàn)及靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)等。五氯柳胺對Wistar大鼠的28天重復(fù)口服毒性的目的是,確定毒性閾值、靶器官和性質(zhì)。將96只Wistar大鼠分為四組,在28天試驗(yàn)期內(nèi),沒有發(fā)現(xiàn)明顯嚴(yán)重的副作用或死亡。試驗(yàn)大鼠僅出現(xiàn)輕微腹瀉和短暫的精神沉郁。五氯柳胺H組大鼠的心臟、肝臟和腎臟出現(xiàn)了明顯的組織病理學(xué)變化。給藥組與C組的血液學(xué)檢查結(jié)果比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清臨床化學(xué)檢查中H、M組的ALP、AST、GLU、TBIL等均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)過14天的可逆恢復(fù)期觀察,H組大鼠除腎功能外的各項(xiàng)毒性損傷指標(biāo)均恢復(fù)正常(或無顯著差異)。試驗(yàn)結(jié)果確定了五氯柳胺在較長時(shí)間(28天)內(nèi)的主要毒性靶器官為肝臟和腎臟;肝及其他器官毒性具有可逆性,腎毒性在14天內(nèi)顯示為不可逆性;觀察到的最小可見損害作用水平(LOAEL)為74 mg/kg。為評價(jià)五氯柳胺混懸液的刺激性,探究消除或減輕刺激的方法,對家兔進(jìn)行了眼刺激性和皮膚刺激性試驗(yàn),試驗(yàn)采用自體左右對照,結(jié)果表明五氯柳胺混懸液對家兔眼睛及皮膚均無刺激性。對五氯柳胺口服劑型—混懸液測試了口腔黏膜的刺激性,將24只敘利亞金黃地鼠分為4組,左右頰囊自體對照,給藥后第1、24、48、72小時(shí)分別進(jìn)行觀察,試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。結(jié)果表明:五氯柳胺混懸液與賦形劑和生理鹽水比較,對口腔黏膜刺激性均具為極輕度。說明五氯柳胺混懸液在生產(chǎn)實(shí)際中按10 mg/kg應(yīng)用是安全、可靠的。靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)的目的是確定五氯柳胺混懸液對靶動(dòng)物—牛的潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)。在本試驗(yàn)中,選用32頭健康西門塔爾肉牛,每天飼喂不含抗菌和抗寄生蟲藥物的TMR全價(jià)飼料;試驗(yàn)牛分為4組,連續(xù)間歇地給與0、1、3、5倍推薦劑量的五氯柳胺混懸液,間隔為2天。試驗(yàn)前后記錄并計(jì)算牛的體重;通過體重增重、臨床毒性觀察、血液學(xué)、臨床化學(xué)和組織病理學(xué)評價(jià)藥物的安全性。結(jié)果表明,試驗(yàn)牛給藥后出現(xiàn)不同程度的可逆性腹瀉、食欲不振和精神沉郁等不良反應(yīng);臨床病理學(xué)檢測結(jié)果,各組間無顯著性差異;組織病理檢查結(jié)果顯示,5倍劑量組的牛均有一定程度的毒性損傷,但在推薦劑量下是安全的。因此,使用時(shí)應(yīng)以推薦的劑量10 mg/kg單次口服給藥,以確保該藥物在臨床的安全性。
【圖文】：

2.2 結(jié)果2.2.1 臨床癥狀給藥期間，在灌胃給藥 3 天后，H 組大鼠出現(xiàn)食欲減退、精神沉郁的癥狀，個(gè)別大鼠在給藥初期被觀察到有精神沉郁、食欲不振、腹瀉、肛門污穢、被毛蓬亂、觸及敏感，大鼠糞便稀軟，無腥臭味，2-3 天后可恢復(fù)正常，雌性采食量與 C 組相比有明顯下降。M 組在灌胃給藥 3-5 天出現(xiàn)輕度精神沉郁，個(gè)別大鼠灌胃初期出現(xiàn)糞便稀軟，2-3 天后不久后恢復(fù)正常，采食量輕微下降。L 組以及空白 C 組大鼠的各項(xiàng)指征均正常。2.2.2 飼料消耗和體重變化情況試驗(yàn)中記錄了飼料消耗，，但各組飼料消耗的統(tǒng)計(jì)無顯著性的變化，說明五氯柳胺對飼料消耗無明顯影響。H 組和 M 組體重增加的平均值低于 C 組（M 組雄性大鼠和 H 組雌性大鼠與 C 組相比，P < 0.05）。低劑量五氯柳胺組與 C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見圖 1。各組的終末體重?zé)o顯著性差異，只是體重增重速率不同。

給藥組在腦、肺、脾等方面均無變化（圖 2.3、圖 2.4、圖 2.5）。此外，與 C 組相比，五氯柳胺給藥組的睪丸、卵巢和子宮的顯微結(jié)構(gòu)也均正常（圖 2.5 和 2.6）。圖2.2 大鼠肝臟(A)、心臟(B)的組織病理學(xué)分析。 箭頭表示肝細(xì)胞顆粒變性、脂肪變性(A)，心肌纖維變性(B)。HE染色 200×Figure 2.2 Histopathological analysis of rat liver (A) and heart (B). The arrows indicate granulosity and steatosis ofhepatocytes (A) and myocardial fibrosis (B). HE stain 200×中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院碩士學(xué)位論文 第二章 五氯柳胺 28 天重復(fù)口服毒性試驗(yàn)
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：S859.795

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本文編號(hào)：2599059