【摘要】：Myostatin (MSTN),中文名稱為肌肉抑制素,是TGFβ超家族的成員。Myostatin的主要功能是負(fù)調(diào)控骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育。Mstn-/-小鼠的骨骼肌含量顯著增加,出現(xiàn)了明顯的雙肌表型。經(jīng)過高脂飼料飼喂的小鼠,相比較于野生型小鼠,Mstn-/-小鼠的脂肪含量明顯降低,而且胰島素的敏感性也有顯著的增強(qiáng)。目前關(guān)于Myostatin與脂肪沉積和胰島素敏感性的相關(guān)研究大多數(shù)集中在模式動(dòng)物小鼠中,在大動(dòng)物中還未見報(bào)道。豬的生理結(jié)構(gòu)與人類非常相似,是研究人類疾病的非常合適的模式動(dòng)物。梅山豬是中國地方豬種,具有非常高的脂肪含量,是研究人類肥胖和胰島素抵抗疾病的最理想的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ絼?dòng)物。本課題組已經(jīng)成功制備出MSTN-/-梅山豬,并且能夠穩(wěn)定遺傳。本文主要研究了 4月齡(幼年)和16月齡(成年)時(shí)期,MSTN-/-梅山豬的骨骼肌含量、脂肪含量和胰島素敏感性的變化,并且初步探討了 Myostatin調(diào)控梅山豬的脂肪沉積和胰島素敏感性的分子機(jī)制。4月齡和16月齡時(shí)期,MSTN-/-梅山豬的骨骼肌含量都出現(xiàn)了明顯的增加,而且背最長(zhǎng)肌中肌纖維的數(shù)目也出現(xiàn)了明顯的增加。16月齡時(shí)期,MSTN-/-梅山豬的皮下脂肪的含量與體重的比例(5.32%)明顯小于野生型梅山豬(8.57%),減少了 3.25%。 MSTN-/-梅山豬的板油含量與體重的比例(1.32%)也明顯小于野生型梅山豬(2.70%),減少了 1.38%。MSTN-/-梅山豬的血清中甘油三酯和瘦素的含量也都出現(xiàn)了明顯的降低。MSTN-/-梅山豬的背部皮下的脂肪細(xì)胞中單室大脂滴的數(shù)量減少,多室小脂滴的數(shù)量增加,而且棕色脂肪的標(biāo)記基因PGC-1α、PRDM16、Cidea和米色脂肪的標(biāo)記基因CD137、Tmem26的表達(dá)量都出現(xiàn)了升高。MSTN-/-梅山豬的皮下脂肪的棕色化趨勢(shì)明顯增強(qiáng)。MSTN-/-梅山豬的血清中的胰島素含量降低,葡萄糖的耐受性顯著提高,胰島素的敏感性顯著增強(qiáng)。MSTN-/-梅山豬的骨骼肌中胰島素信號(hào)通路也明顯激活。Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5)是 Irisin 的前體蛋白,主要在骨骼肌中表達(dá)。Irisin是一個(gè)分泌蛋白,可以經(jīng)過血液循環(huán)進(jìn)入到脂肪組織中,促進(jìn)白色脂肪棕色化,消耗脂肪,減少脂肪沉積。本文研究發(fā)現(xiàn),MSTN-/-梅山豬的骨骼肌中FNDC5的表達(dá)量明顯升高,血清中Irisin的含量也顯著升高。本文首先檢測(cè)了梅山豬中FNDC5的表達(dá)模式。梅山豬中FNDC5含有5個(gè)轉(zhuǎn)錄本,都能合成完整的Irisin蛋白。FNDC5主要在骨骼肌中表達(dá),而且胚胎時(shí)期的表達(dá)量明顯高于成年時(shí)期。本文在細(xì)胞水平上檢測(cè)了 Myostatin與FNDC5在調(diào)控梅山豬原代前脂肪細(xì)胞成脂分化和原代成肌細(xì)胞胰島素信號(hào)通路中的聯(lián)系。FNDC5可以明顯提高梅山豬原代前脂肪細(xì)胞的成脂分化的能力,而且MSTN-/-梅山豬的原代前脂肪細(xì)胞的成脂分化能力也明顯高于野生型梅山豬。本文進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),MSTN-/-梅山豬的原代前脂肪細(xì)胞可以通過促進(jìn)FNDC5的表達(dá),進(jìn)而提高其成脂分化的能力,但這并不是Myostatin調(diào)控梅山豬原代前脂肪細(xì)胞成脂分化的唯一途徑。FNDC5也可以明顯激活梅山豬原代成肌細(xì)胞的胰島素信號(hào)通路,而且MSTN-/-梅山豬的原代成肌細(xì)胞中胰島素信號(hào)通路的活化程度也明顯高于野生型梅山豬。本文進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),MSTN-/-梅山豬的原代成肌細(xì)胞可以通過促進(jìn)FNDC5的表達(dá),進(jìn)而激活其胰島素信號(hào)通路,但這并不是Myostatin調(diào)控梅山豬原代成肌細(xì)胞中胰島素信號(hào)通路的唯一途徑。本文首次在模式動(dòng)物豬中研究了MSTN-/-梅山豬的脂肪沉積和胰島素敏感性的變化。本文還進(jìn)一步探索了 Myostatin與FNDC5在調(diào)控梅山豬原代前脂肪細(xì)胞的成脂分化能力以及原代成肌細(xì)胞的胰島素敏感性中的功能和聯(lián)系。本文可以為肥胖和胰島素敏感性的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù),為治療人類肥胖和胰島素抵抗等疾病提供新的思路。
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【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：S828.81

【參考文獻(xiàn)】

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1 鄧梅香;陳軍建;俞力;王東;王瑩;陳霞;;鈣蛋白酶10基因Indel-19與2型糖尿病及胰島素抵抗的關(guān)系[J];四川醫(yī)學(xué);2008年07期

2 孫雪琴;石玉華;高芹;王來誠;顏軍昊;陳子江;;鈣蛋白酶10基因SNP-43與多囊卵巢綜合征相關(guān)性研究[J];實(shí)用婦產(chǎn)科雜志;2007年06期

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本文編號(hào)：2407349