【摘要】：隨著藥物劑型向性質(zhì)穩(wěn)定、納米微粒及緩釋控釋等方向發(fā)展,以此能更好地掌控藥量、提高藥物生物利用率、降低毒副作用,減輕患者痛苦,新型藥物載體合成對于納米緩釋制劑的研究是一項重要而有意義的工作。磷/膦酸鋯化合物熱穩(wěn)定性較好,耐強酸和一定程度的堿,比表面積大,可設(shè)計性較強,制備容易,多為層狀結(jié)構(gòu),層間距約0.7～2.0nm,層間引入客體后仍能保持層狀結(jié)構(gòu),已被廣泛應(yīng)用于離子交換、插層化學(xué)、催化合成、光電、納米材料、環(huán)境保護等領(lǐng)域,但在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究相對較少。因此,新型磷/膦酸鋯做為藥物載體研究具有重要理論意義和實際價值。本文主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下：(1)以4-氨基丁酸、6-氨基己酸及1-甲基-3-苯基丙胺為原料,通過Mannich反應(yīng)合成了三種新型有機膦酸：4-氨基丁酸雙亞甲基膦酸(4-ABMPA)、6-氨基己酸雙亞甲基膦酸(6-AHMPA)及1-甲基-3-苯基丙胺雙亞甲基膦酸(MPPAPA),合成產(chǎn)率分別73.5%、76.1%和77.9%。通過核磁(NMR)、紅外(FTIR)及熱重(TG-DTA)等分析表征,三者化學(xué)組成為：OOC(CH2)3NH+(CH2PO3H2)2·0.34H2O,-OOC(CH2)5NH+(CH2PO3H2)2·0.43H2O,C6H5(CH2)2CH(CH3)N(CH2PO3H2)2·0.44H2O。(2)以上述合成的4-ABMPA、6-AHMPA及MPPAPA為原料,分別通過直接沉淀法、水熱法及HF-水熱法合成了三種新型有機膦酸鋯。水熱法的合成產(chǎn)率顯著高于直接沉淀法,前兩者與HF-水熱法相比差異不顯著。通過X-射線衍射(XRD)、掃描電鏡(SEM)、FTIR及TG-DTA分析表征,三者化學(xué)組成為：Zr(O3PCH2)2N(CH2)3COOH·2.4H2O (4-ZABMP)、Zr(O3PCH2)2N(CH2)5COOH·0.74 H2O (6-ZAHMP)及Zr(O3PCH2)2NCH(CH3)(CH2)2C6H5 (ZMPPAP)。結(jié)果顯示,隨HF濃度升高,有機膦酸鋯晶體的晶型越好,但產(chǎn)率及生成速度降低。直接沉淀法及HF-水熱法均能獲得典型的層狀結(jié)構(gòu)的晶體,晶粒形態(tài)較規(guī)整,前者晶體粒徑(0.3～0.5 μm)大于后者(0.1～0.2μm),但熱穩(wěn)定性不及后者；不加HF的水熱法反應(yīng)則不能獲得層狀結(jié)構(gòu)的晶體。因此,直接沉淀法合成的6-ZAHMP晶型良好,熱穩(wěn)定較高,制備容易,較適合作為藥物載體。(3)以6-ZAHMP作為Ag+、Zn2+載體,制備了兩種新型抗菌劑(Ag@6-ZAHMP和Ag-Zn@6-ZAHMP)。通過XRD、SEM、FTIR及TG-DTA等分析表征,證實了Ag+、Zn2+載入到6-ZAHMP層間或吸附在載體表面。在反應(yīng)時間5 h、溫度40℃、 pH7.0、CAgNO3=0.2 mol/L的條件下,Ag@6-ZAHMP中載Ag+量達(dá)到最高(qAg=20.22mg/g);在反應(yīng)時間5 h、溫度40℃、pH7.0、CAgNO3/CZn(NO3)2=1的條件下,Ag-Zn@6-ZAHMP中負(fù)載Ag+、Zn2+總量達(dá)到最高(qAg=17.99 mg/g、qzn=51.21 mg/g)。且兩種新型抗菌劑均具有較強的耐紫外光能力和緩釋性能。以大腸桿菌(ATCC 25922)、金黃色葡萄球菌(CVCC 1882)為試驗菌,參照國標(biāo)法(GB15981-1995)研究了兩種新型抗菌劑的抗菌性能。結(jié)果表明Ag@6-ZAHMP、Ag-Zn@6-ZAHMP均具有較好的抗菌作用,當(dāng)兩者濃度為1.25mg/mL時,兩者的抗菌率均達(dá)99.9%以上。在等濃度條件下,Ag@6-ZAHMP對大腸桿菌的抗菌作用強于金黃色葡萄球菌；而Ag-Zn@6-ZAHMP對金黃色葡萄球菌的抗菌效果優(yōu)于大腸桿菌。(4)以6-ZAHMP作為5-氟脲密度(5-FU)載體,制備了pH-敏感型5-FU@6-ZAHMP緩釋藥物。通過正交實驗設(shè)計,確定5-FU@6-ZAHMP合成的最優(yōu)水平為A2 (50 ℃)、B1 (pH2.0)、C2 (0.5 mg/mL),載藥量最高(96.73 mg/g)。通過XRD、SEM、FTIR及TG-DTA等分析表征,證明了5-FU能較好地與6-ZAHMP結(jié)合。體外藥物釋放試驗顯示5-FU@6-ZAHMP結(jié)腸定位釋放性能良好,即在模擬胃液(pH 1.2,2 h)中幾乎不釋藥,在模擬小腸液(pH 6.8,5 h)中釋放少量藥；將5-FU@6-ZAHMP置入到模擬結(jié)腸液(pH7.5)后,在49 h內(nèi)釋藥量占總釋藥量的80%以上,證明了5-FU@6-ZAHMP具有較好的體外釋藥特征,為后續(xù)體內(nèi)研究提供了理論依據(jù)。綜上,以Mannich反應(yīng)合成的三種新型有機膦酸為原料,分別通過HF法、水熱法及HF-水熱法成功合成了三種新型有機膦酸鋯。其中,HF法合成的層狀6-ZAHMP晶體結(jié)構(gòu)較好、熱穩(wěn)定性較高,以之作為藥物載體,制備的Ag/-Zn@6-ZAHMP抗菌劑緩釋性能、耐紫外光及抗菌性能較好,5-FU@6-ZAHMP體外結(jié)腸定位模型中釋藥良好,不僅提高了局部藥物濃度,還減小了全身吸收引起的毒副作用。該課題為新型藥物載體的開發(fā)提供了新的思路。
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【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：S859.79

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2406090