采用比較分子力場分析法（CoMFA）、比較分子相似因子分析法（CoMSIA）和分子全息定量結(jié)構(gòu)關(guān)系（HQSAR）對1-[（2-羥乙氧）甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶（HEPT）類衍生物進(jìn)行了分子活性構(gòu)象選擇、分子疊合、空間力場范圍建立以及相應(yīng)3D-QSAR模型建立。結(jié)果表明:該法所建模型對此類化合物具有良好的預(yù)測能力。CoMFA模型顯示,交叉驗證系數(shù)（q2）為0.565,非交互驗證系數(shù)（r2）為0.892;CoMSIA模型顯示,最佳q2為0.636,r2為0.953;最佳的HQSAR模型顯示,q2為0.876,r2為0.929,最佳全息長度為97。根據(jù)三維等勢圖和HQSAR色碼圖設(shè)計了7個有較高活性的HEPT類化合物。 

【文章來源】：精細(xì)化工. 2019,36(01)北大核心EICSCD

【文章頁數(shù)】：10 頁

【部分圖文】：

圖1分子疊合骨架及疊合圖

.305EHD0.50480.8910.48053.962–0.3620.4700.168–EHA0.48780.8810.50148.880–0.3380.449–0.213EDA0.14730.4441.03415.412–0.297–0.2700.433HDA0.47670.8710.52244.541––0.5470.2200.234SEHD0.54880.9090.43766.4960.2110.2760.3690.141–SHDA0.51380.9030.45261.6220.241–0.4030.1830.173EHDA0.46180.8670.52943.281–0.2890.3980.1290.183SEDA0.19630.4950.98518.9850.1280.254–0.2410.377SEHA0.53680.9030.45261.6630.2050.2730.352–0.170SEHDA0.51380.8940.47256.0190.1790.2350.3180.1190.149圖2CoMFA模型的實際值與預(yù)測值散點圖Fig.2PoltsofobservedpEC50vs.predictedpEC50forCoMFAmodel圖3CoMSIA模型的實際值與預(yù)測值散點圖Fig.3PoltsofobservedpEC50vs.predictedpEC50forCoMSIAmodelHQSAR模型首先以默認(rèn)的碎片長度（4~7）、不同碎片區(qū)分參數(shù)進(jìn)行組合，考察了這些碎片區(qū)分參數(shù)組合對模型的影響，結(jié)果如表5所示。由表5可知，使用碎片區(qū)分參數(shù)為A/B/C/Ch，可以得到好的建模結(jié)果，其HQSAR模型統(tǒng)計學(xué)參數(shù)q2、r2分別為0.862、0.930，SEE為0.53，最佳主成分?jǐn)?shù)為NC為6，最佳全息長度HL為353。為建立更好的HQSAR模型，在最佳的碎片區(qū)分參數(shù)（A/B/C/Ch）基礎(chǔ)上選擇不同的碎片長度進(jìn)行考察，結(jié)果見表6，由表6可知，碎片長度為9~12時建模結(jié)果最佳。該HQSAR模型的統(tǒng)計學(xué)參數(shù)q2、r2、SEE、NC、HL分別為0.876、0.929、0.50、5和97。圖4是訓(xùn)練集和測試集化合物實驗值與預(yù)測值的相關(guān)圖，從圖中可以看出，所有樣本均勻地分布在45線附近，證明該模型能夠較好的表征分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系。2.2CoMFA模型三維等勢圖圖5是以能量最低的48號分子為模

.03415.412–0.297–0.2700.433HDA0.47670.8710.52244.541––0.5470.2200.234SEHD0.54880.9090.43766.4960.2110.2760.3690.141–SHDA0.51380.9030.45261.6220.241–0.4030.1830.173EHDA0.46180.8670.52943.281–0.2890.3980.1290.183SEDA0.19630.4950.98518.9850.1280.254–0.2410.377SEHA0.53680.9030.45261.6630.2050.2730.352–0.170SEHDA0.51380.8940.47256.0190.1790.2350.3180.1190.149圖2CoMFA模型的實際值與預(yù)測值散點圖Fig.2PoltsofobservedpEC50vs.predictedpEC50forCoMFAmodel圖3CoMSIA模型的實際值與預(yù)測值散點圖Fig.3PoltsofobservedpEC50vs.predictedpEC50forCoMSIAmodelHQSAR模型首先以默認(rèn)的碎片長度（4~7）、不同碎片區(qū)分參數(shù)進(jìn)行組合，考察了這些碎片區(qū)分參數(shù)組合對模型的影響，結(jié)果如表5所示。由表5可知，使用碎片區(qū)分參數(shù)為A/B/C/Ch，可以得到好的建模結(jié)果，其HQSAR模型統(tǒng)計學(xué)參數(shù)q2、r2分別為0.862、0.930，SEE為0.53，最佳主成分?jǐn)?shù)為NC為6，最佳全息長度HL為353。為建立更好的HQSAR模型，在最佳的碎片區(qū)分參數(shù)（A/B/C/Ch）基礎(chǔ)上選擇不同的碎片長度進(jìn)行考察，結(jié)果見表6，由表6可知，碎片長度為9~12時建模結(jié)果最佳。該HQSAR模型的統(tǒng)計學(xué)參數(shù)q2、r2、SEE、NC、HL分別為0.876、0.929、0.50、5和97。圖4是訓(xùn)練集和測試集化合物實驗值與預(yù)測值的相關(guān)圖，從圖中可以看出，所有樣本均勻地分布在45線附近，證明該模型能夠較好的表征分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系。2.2CoMFA模型三維等勢圖圖5是以能量最低的48號分子為模板的CoMFA模型三維等勢圖，圖中軟件默認(rèn)綠色和黃色輪廓的貢獻(xiàn)水平值分別保持為80%和20%。圖5a為立體場三維等勢圖，

【參考文獻(xiàn)】：
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