本文關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)錄因子FOXO1調(diào)控人巨細(xì)胞病毒復(fù)制的機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族在細(xì)胞內(nèi)參與并調(diào)控眾多的下游基因的表達(dá),它們維持并影響了眾多的細(xì)胞生理進(jìn)程,這些細(xì)胞進(jìn)程包括：細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、代謝以及應(yīng)激反應(yīng)等。此外,一些研究結(jié)果表明,FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族在部分病毒的生長(zhǎng)過(guò)程中也起到非常重要的作用,這些病毒包括gamma皰疹病毒、丙型肝炎病毒(HCV)和人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)等。在我們的研究中,我們發(fā)現(xiàn)一種對(duì)人類(lèi)健康影響很大的p皰疹病毒——人巨細(xì)胞病毒(HCMV),它在感染人成纖維細(xì)胞MRC5的過(guò)程中,病毒會(huì)大量地誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)FOXO1蛋白。通過(guò)免疫熒光技術(shù),我們觀察到FOXO1蛋白和病毒復(fù)制中心(virus Replication Compartment, vRC)的標(biāo)記蛋白pUL44在細(xì)胞內(nèi)共定位,這表明人巨細(xì)胞病毒不僅上調(diào)了FOXO1蛋白表達(dá),并且還將它們募集到細(xì)胞核內(nèi)的病毒復(fù)制中心。為了進(jìn)一步研究FOXO1蛋白對(duì)于人巨細(xì)胞病毒感染的重要性,我們利用RNA干擾技術(shù)(RNAi)下調(diào)病毒感染后細(xì)胞內(nèi)FOXO1蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),缺失FOXO1蛋白會(huì)非常顯著地抑制人巨細(xì)胞病毒的復(fù)制,并且子代病毒的復(fù)制減少了60多倍。為了進(jìn)一步從機(jī)理上解釋FOXO1蛋白對(duì)于人巨細(xì)胞病毒感染為何如此重要,我們檢測(cè)了病毒感染過(guò)程中病毒立早期、早期以及晚期蛋白的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),FOXO1蛋白缺失會(huì)嚴(yán)重抑制人巨細(xì)胞病毒晚期蛋白(Late)的表達(dá),而且FOXO1蛋白主要是在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)這些病毒晚期蛋白的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。除此之外,我們還發(fā)現(xiàn)FOXO1蛋白缺失會(huì)對(duì)病毒的基因組DNA復(fù)制產(chǎn)生大約3倍左右的抑制。有趣的是,SOD2和Catalase作為FOXO1直接調(diào)控的下游基因,它們的蛋白表達(dá)不但沒(méi)有隨FOXO1蛋白的上調(diào)而上調(diào),反而受到了顯著性的抑制。并且,在細(xì)胞里過(guò)表達(dá)SOD2蛋白或Catalase蛋白會(huì)明顯抑制人巨細(xì)胞病毒的復(fù)制。我們的研究結(jié)果闡明了FOXO1蛋白在人巨細(xì)胞病毒感染過(guò)程中的重要性,暗示了它可能發(fā)展成為一個(gè)潛在的藥物作用靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：FOXO1 人巨細(xì)胞病毒 病毒復(fù)制
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R373
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 緒論11-26
• 第一節(jié) 人巨細(xì)胞病毒概述11-20
• 1.1.1 人巨細(xì)胞病毒結(jié)構(gòu)特征11-13
• 1.1.2 人巨細(xì)胞病毒基因組結(jié)構(gòu)特征13-16
• 1.1.3 人巨細(xì)胞病毒感染過(guò)程16-18
• 1.1.4 人巨細(xì)胞病毒和宿主細(xì)胞相互作用研究18-19
• 1.1.5 人巨細(xì)胞病毒的危害19-20
• 第二節(jié) FOXO轉(zhuǎn)錄因子亞家族概述20-24
• 1.2.1 FOXO轉(zhuǎn)錄因子亞家族對(duì)細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控20-21
• 1.2.2 翻譯后修飾對(duì)FOXO蛋白活性的影響21-23
• 1.2.3 FOXO調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制研究進(jìn)展23-24
• 第三節(jié) FOXO對(duì)病毒復(fù)制和致病機(jī)制的研究進(jìn)展24-26
• 第二章 轉(zhuǎn)錄因子FOXO1調(diào)控病毒生長(zhǎng)的機(jī)制研究26-63
• 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料和方法26-46
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)材料26-29
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法29-46
• 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析46-60
• 2.2.1 FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族在人巨細(xì)胞病毒感染過(guò)程中的表達(dá)情況46-51
• 2.2.2 FOXO1蛋白缺失對(duì)人巨細(xì)胞病毒生長(zhǎng)和子代病毒復(fù)制的影響51-57
• 2.2.3 人巨細(xì)胞病毒感染改變轉(zhuǎn)錄因子FOXO1對(duì)下游基因SOD2和Catalase的調(diào)控57-60
• 第三節(jié) 討論60-63
• 第三章 結(jié)論和和展望63-64
• 第一節(jié) 結(jié)論63
• 第二節(jié) 展望和不足63-64
• 附錄64-67
• 參考文獻(xiàn)67-74
• 致謝74-75

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