目的:探討NK細(xì)胞活化性受體NKG2D的結(jié)構(gòu)與功能。方法:采用回顧性分析法系統(tǒng)歸納總結(jié)國內(nèi)外近20年有關(guān)NKG2D結(jié)構(gòu)與功能的研究資料。結(jié)果:NKG2D是表達(dá)于NK細(xì)胞表面的Ⅱ型膜蛋白受體,其基因定位于12p12. 3-p13. 1,含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。NKG2D單聚體蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)含2個(gè)α螺旋,2個(gè)β片層,4個(gè)二硫鍵,主要依靠接頭蛋白傳遞活化信號(hào)。NKG2D以同源二聚體形式結(jié)合DAP10,并使之磷酸化,然后與腫瘤表面的相應(yīng)配體MICA、MICB、ULBPs結(jié)合,激活PI3K、PLCγ2、JNK-cJunN等信號(hào)通路,使NK細(xì)胞TNF-α、IFN-γ、顆粒酶釋放分泌增加,Fas L、TRAIL表達(dá)上調(diào),對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)。結(jié)論:活化的NK細(xì)胞高表達(dá)NKG2D,而腫瘤細(xì)胞則高表達(dá)MICA、MICB、ULBPs,活化NK細(xì)胞表面的NKG2D與MICA、MICB、ULBPs結(jié)合,觸發(fā)NK細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子、分泌顆粒酶、表達(dá)Fas L、TRAIL,使靶細(xì)胞溶解,多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。
【部分圖文】：

癰ㄖ?斡耄?⒂?CD94分子形成異源二聚體。值得注意的是，NKG2A的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域含兩個(gè)與含有絡(luò)氨酸蛋白2結(jié)構(gòu)域同源的磷酸酶-1(Srchomologyregion2domain-containingphosphatase-1，SHP-1)相關(guān)聯(lián)的免疫酪氨酸抑制性受體(Immu-noreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs，ITIMs)基序，這些抑制性基序在胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由一致的序列I/VXYXXV/L組成，能夠在受體配體結(jié)合后導(dǎo)致ITIM的酪氨酸磷酸化［7］，隨后招募細(xì)胞內(nèi)SHP-1酪氨酸磷酸酶，然后使激活的級(jí)聯(lián)信號(hào)分子上的酪氨酸圖1NK細(xì)胞受體Fig．1NKcellreceptorsNote:ActivatedreceptorscanbeexpressedonNKcells，suchasNKG2D，C，NKp46，CD16andothers，andmultipleinhibitoryreceptorsalsocanbeexpressedonNKcells，suchasNKD2A，NKG2Bandsoon．表1NK細(xì)胞活化性受體和抑制性受體Tab．1ActivatoryandinhibitoryreceptorsofNKcellsFunctionalclassificationStructuralclassificationＲeceptorinhumanChromosomelocalizationNumberofexonsＲeceptorinmiceChromosomelocalizationNumberofexonsActivatoryreceptorNCＲNKp46orLy94orMar-119p13．429NKp46orNCＲ17;7A17NKp306p21.325///NKp446p21.16///C-typelectin-likereceptor(CD94/NKG2family)NKG2D12p12.3－p13.18/9/10NKG2D(main)6F3;663.44cM9CD94/NKG2C12p13.26CD94/NKG2C6;6F37CD94/NKG2E12p13.27CD94/NKG2E6;6F37CD94/NKG2F12p13.24CD94/NKG2F//CD16112p13.316CD1616F3;663.09cM6Ly49d、6F3;663.44cM7Ly49h6F3;663.44cM8KIＲsKIＲ2DS119q13.411－－－KIＲ2DS419q13

細(xì)胞毒活性的表型密切相關(guān)，HNK1/HNK1單倍型較LNK1/LNK1對(duì)揭示癌癥風(fēng)險(xiǎn)的降低更有意義。在NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)中，LNK1/LNK1、LNK1/HNK1、HNK1/HNK1單倍型表達(dá)依次顯著增加(P=0.003)，或以個(gè)體單倍型標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性(haplotype-taggingsinglenucleotidepolymorphisms，htSNPs)依次為主要的純合子、雜合子、小純合基因型(P=0.02～0.003)，提示NKG2D單倍型參與NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞NKG2D蛋白的表達(dá)，使機(jī)體針對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異。圖2NKG2D染色體定位Fig．2ChromosomelocalizationofNKG2DNote:HumanNKG2Dislocatedat12p12.3-p13.1.表2人/鼠源性NKG2D表達(dá)Tab．2ExpressionofNKG2DinhumanandmiceTypeHumanMurine/MouseNKcells～100%;Unactivated:～100%～100%CD8+αβTcellsAfteractivation:～100%;Memorycells:～100%Afteractivation:～100%;Memorycells:～100%CD4+αβTcellsUsuallylackFewexpressγδTcellsPeripheralγβTcells:～100%;Smallintestinalepithelialcells:AbsentDendriticepitheliumγδTcells:～100%;Unactivated:absent．ThespleenγβTCells:～25%.Smallintestinalepithelialcells:AbsentNK1．1+TcellsUndiscover70%PositiveMacrophagesAbsentLPS;IFNα/βorIFN－γ;Afteractivation:～100%ThymocytesSinglepositiveCD8+TcellsUndiscover·267·中國免疫學(xué)雜志2019年第35卷

-P2與人類同源基因的不同之處在于其胞質(zhì)尾部包含由一個(gè)單獨(dú)的外顯子編碼的13個(gè)氨基酸。NK細(xì)胞能夠強(qiáng)烈表達(dá)NKＲ-P2，但在T細(xì)胞或NK細(xì)胞中未檢測(cè)到缺乏此外顯子的剪接變異體。3.2人源性NKG2D的基因結(jié)構(gòu)和功能人源性NKG2D基因由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成。外顯子2～4編碼胞內(nèi)、跨膜結(jié)構(gòu)域，外顯子5～8編碼與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域(圖3示)，是一個(gè)突出于細(xì)胞外空間的膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域。人源性的NKG2D雖然具有特定的單核苷酸變異性，但與鼠源性NKG2D受圖3人源性NKG2D基因結(jié)構(gòu)Fig．3GenestructureofhumanNKG2DNote:ThegenestructureofhumanNKG2Discomposedof10exonsand9introns．Theexon2toexon4encodetheintracellularandtrans-membranedomain．Theexon5toexon8encodesthedomain，whichisprominentintheextracellularandcancombinewithaligand．體有70%同源性。Shum等［16］提取14例志愿者外周血單個(gè)核細(xì)胞中的總ＲNA，經(jīng)PCＲ擴(kuò)增技術(shù)確定人源性NKG2D的等位基因，發(fā)現(xiàn)其中至少有5個(gè)志愿者為NKG2D雜合子。對(duì)每一個(gè)供者的每一種等位基因進(jìn)一步分析，依據(jù)人類基因研討會(huì)的專家共識(shí)，發(fā)現(xiàn)人類NKG2D至少表達(dá)三個(gè)不同的等位基因，分別用NKG2D01、NKG2D02、NKG2D03表示，它們的登記號(hào)依次為NM-007360、AF260135、AF260136，其中“NM”表示參考序列，但三種等位基因的基因序列均表示為D12S2489E。NKG2D01基因序列最初由Houchins等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與另外2種等位基因的同源性很高，僅有214和624兩個(gè)位點(diǎn)的核苷酸不同，其中一個(gè)是同義核苷酸，另一個(gè)是反義核苷酸。214位點(diǎn)
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2884425