【摘要】：Eph受體家族作為最大的受體酪氨酸激酶家族,在神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育、腫瘤和炎癥等生理和病理過程中都有著重要功能。Eph受體家族的很多成員被發(fā)現(xiàn)在多種固有免疫細(xì)胞中都有表達(dá)。為了更好地研究Eph受體在巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的功能,我們檢測了在脂多糖(LPS)刺激條件下,Eph受體家族的表達(dá)量。我們發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞中EphA4的表達(dá)量在TLR4的配體LPS刺激后有顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),不僅是被LPS或革蘭氏陰性菌激活的TLR4,包括TLR2、TLR3和TLR9在內(nèi)的多種Toll-樣受體的激活都可以在一定程度上增強(qiáng)EphA4的表達(dá)。病理方面,LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型和敗血癥病人外周血白細(xì)胞中,EphA4的表達(dá)量都顯著增強(qiáng)。分子機(jī)制上,TLR4-NFκB為主的炎癥信號通路介導(dǎo)了EphA4的表達(dá)上調(diào)。TLR4激活后,NFκB的p65亞基可以與EphA4的啟動子區(qū)域結(jié)合并啟動EphA4的轉(zhuǎn)錄。骨髓中特異性敲除EphA4基因的小鼠比野生型小鼠對DSS誘導(dǎo)的腸炎(IBD)模型有更好的耐受性。通過對EphA4在骨髓條件性敲除小鼠巨噬細(xì)胞的研究,我們發(fā)現(xiàn)EphA4可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子表達(dá)的方式,對固有免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)正反饋調(diào)節(jié)。總的來說,此研究表明TLR4-NFκB信號通路的活化可以顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中EphA4的表達(dá),而EphA4表達(dá)的上調(diào)可以促進(jìn)細(xì)胞因子表達(dá)來正反饋巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。此研究還發(fā)現(xiàn),EphA4可以作為敗血癥和急性肺損傷的潛在治療靶點(diǎn)和疾病診斷的生物標(biāo)記物。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R392

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本文編號：2736863