【摘要】：T 細(xì)胞發(fā)揮功能時(shí)間的長(zhǎng)短在一定程度上顯示了機(jī)體免疫力及保護(hù)性的強(qiáng)度。T細(xì)胞活化至少需要兩種信號(hào),第一信號(hào)主要來(lái)自T 細(xì)胞受體(TCR)與MHC 分子-抗原肽復(fù)合物的特異性結(jié)合,此信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞表面高親和力IL-2R 的表達(dá)及細(xì)胞增殖;其二是T 細(xì)胞共刺激受體與抗原遞呈細(xì)胞(APCs)上的配體相互作用,此信號(hào)對(duì)于增強(qiáng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,延長(zhǎng)T 細(xì)胞存活的時(shí)間都是必需的。 CD28/CTLA-4-B7.1/B7.2是最早深入研究的共刺激途徑之一,來(lái)自該途徑的共刺激信號(hào)協(xié)助TCR啟動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程,對(duì)細(xì)胞的活化和耐受發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。但眾多證據(jù)表明CD28并不是唯一的共刺激分子[3-6],也有研究表明,T細(xì)胞免疫應(yīng)答(Immune Response,IR)后期,來(lái)自CD28的共刺激信號(hào)對(duì)活化后的T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)并非必不可少,甚至不能稱為主要的信號(hào)[7-9];IR后期,T細(xì)胞活化后表達(dá)的ICOS、OX40、4-1BB對(duì)維持T細(xì)胞存活,促進(jìn)T細(xì)胞功能方面發(fā)揮主要作用。 本研究中,我們關(guān)注的是免疫應(yīng)答后期T細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的維持,在CD28、CD40L的協(xié)助下經(jīng)第一信號(hào)啟動(dòng)增殖后,T細(xì)胞還需要進(jìn)一步分裂,增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增;另外,還需要抑制活化后凋亡以便維持功能,ICOS、OX40、4-1BB是此期間內(nèi)發(fā)揮功能的主要分子,確認(rèn)經(jīng)它們調(diào)控的、維持T細(xì)胞分裂及存活的下游分子,對(duì)于闡明共刺激分子信號(hào)傳導(dǎo)及臨床應(yīng)用具有重要意義。Survivin是一個(gè)分子量約16Kda的凋亡抑制蛋白(IAP)[11],需要在P34cdc2激酶作用下,磷酸化第34位的蘇氨酸(Thr34)才能發(fā)揮作用[12],Survivin Thr34突變體或反義Survivin可以抑制Survivin的作用。T細(xì)胞活化后,可以檢測(cè)到Survivin的表達(dá),其表達(dá)水平在培養(yǎng)的2～4天達(dá)到高峰,第6天下降,Survivin在活化的T細(xì)胞中表達(dá)的時(shí)相特點(diǎn)同OX40、4-1BB、ICOS等共刺激分子相似,提示Survivin與這些分子在功能上存在關(guān)聯(lián)。Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子,另外它在細(xì)胞周期中也有明確的作用,其表達(dá)可以激活細(xì)胞周期激酶CDK2-cyclinE,使轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Rb磷酸化,從而細(xì)胞由G1期迅速進(jìn)入S期。綜上分析,Survivin的表達(dá)特點(diǎn)及其抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的雙重功能提示OX40、4-1BB、ICOS等遲相作用共刺激分子很可能通過(guò)Survivin維持IR晚期T細(xì)胞分裂及存活。 已有研究表明,OX40 共刺激信號(hào)可通過(guò)上調(diào)Survivin 的表達(dá)來(lái)調(diào)控T 細(xì)胞的壽命,ICOS、4-1BB 的生物學(xué)特點(diǎn)與OX40 極為相似,都是活化誘導(dǎo)表達(dá)并在IR 晚期發(fā)揮功能,那么ICOS 與4-1BB 是否同樣通過(guò)Survivin 來(lái)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活化和存活呢?
[Abstract]:The duration of T cell function to some extent indicates that at least two signals are needed for immune and protective intensity of T cell activation. The first signal mainly comes from the specific binding of T cell receptor (TCR) with MHC molecule antigen peptide complex. This signal induces the expression of high affinity IL-2R and cell proliferation on the cell surface. The other is the interaction between T cell costimulatory receptor and ligand on antigen-presenting cells (APCs), which enhances cytokine production. It is necessary to prolong the survival time of T cells. CD28 / CTLA-4-B7.1 / B7.2 is one of the earliest costimulatory pathways studied in depth, and costimulatory signals from this pathway assist TCR to initiate cell cycle progression. It plays an important role in regulating cell activation and tolerance. But there is plenty of evidence that CD28 is not the only costimulatory molecule [3-6], and studies have shown that in the late stages of the immune response (Immune response IR), costimulatory signals from CD28 are not essential for activated T cells. ICOS OX404-1BB, which is not even a major signal [7-9], plays a major role in maintaining T cell survival and promoting T cell function. In this study, we focus on the maintenance of biological effects of T cells in the late stage of immune response. The T cells need to further divide and enhance the cloning and amplification of effector T cells after the proliferation of T cells is initiated by the first signal with the help of CD28 and CD40L. It is also necessary to inhibit activated apoptosis in order to maintain function. ICOS OX40X404-1BB is the major molecule that functions during this period, and recognizes the downstream molecules that are regulated by them to maintain T cell division and survival, Survivin is an inhibitor of apoptosis protein (IAP) with molecular weight of about 16Kda [11], which needs to be acted on by P34cdc2 kinase. Thr34 (phosphorylated) can play a role [12] survivin Thr34 mutant or antisense survivin can inhibit the activation of survivin. After activation of T cells, survivin expression can be detected. The expression level of survivin reached its peak at 24 days after culture. On the 6th day, the expression of survivin in activated T cells was similar to that of costimulatory molecules such as OX404-1BBICOS, suggesting that survivin is the strongest inhibitor of apoptosis. The expression of CDK2-cyclin E activates CDK2-cyclin E and phosphorylates the transcription complex RB, which leads to the rapid entry of cells from G1 phase into S phase. The features of survivin expression and its dual functions of inhibiting apoptosis and regulating cell division suggest that the delayed costimulatory molecules, such as OX404-1BBN ICOS, may maintain T cell division and survival in late IR stage by survivin. It has been shown that OX40 costimulatory signal can regulate the survival of T cells by up-regulating the expression of survivin. The biological characteristics of ICOS4-1BB are very similar to those of OX40. They are activation-induced expression and function in the late stage of IR. So does ICOS and 4-1BB regulate T cell activation and survival through survivin?
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2123675