本文選題：CD4靶向小分子化合物 + 免疫抑制　； 參考：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2007年碩士論文

【摘要】： 同種異體器官(骨髓、腎、肝、胰腺等)移植已成為治療惡性腫瘤或器官衰竭的有效治療手段之一，但移植后的并發(fā)癥如移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)仍是影響移植成功率的主要因素之一。研究證明T淋巴細(xì)胞及它所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答效應(yīng)與GVHD的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系；通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)包括T細(xì)胞功能的抑制可有效預(yù)防或治療GVHD已得到證實(shí)。近年來(lái)的研究表明CD4~+T細(xì)胞是啟動(dòng)移植物排斥反應(yīng)中最重要的細(xì)胞亞群，CD4~+T細(xì)胞表面CD4分子與MHC-Ⅱ類分子之間的相互作用是CD4~+T細(xì)胞激活并介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)鍵。研制靶向CD4分子的小分子藥物，特異性阻斷由MHC-Ⅱ類分子與CD4~+T細(xì)胞相互作用所介導(dǎo)的移植排斥反應(yīng)是目前免疫學(xué)和藥學(xué)所關(guān)注的焦點(diǎn)。 基于CD4分子與MHC-Ⅱ類分子之間相互作用的立體構(gòu)型的理論分析，李松教授研究組應(yīng)用計(jì)算機(jī)虛擬篩選以及分子對(duì)接技術(shù)從非肽類有機(jī)化合物庫(kù)中篩選獲得了一組靶向CD4分子D1功能表位的小分子化合物，為本研究課題提供了可用于免疫抑制研究靶向CD4的小分子化合物。本課題擬通過(guò)體外生物學(xué)試驗(yàn)從19種化合物中篩選具有免疫抑制作用的小分子化合物，并建立同種異基因骨髓移植動(dòng)物模型，體內(nèi)進(jìn)一步評(píng)價(jià)靶向CD4分子的小分子化合物對(duì)GVHD的預(yù)防作用。 本課題首先應(yīng)用表達(dá)CD4分子的HPB-ALL細(xì)胞(T淋巴白血病細(xì)胞系，CD4~+陽(yáng)性率≥90％)和表達(dá)MHC-Ⅱ類分子的Daudi細(xì)胞(B淋巴白血病細(xì)胞系，MHC-Ⅱ類分子陽(yáng)性率≥90％)、健康人外周血單個(gè)核細(xì)胞的混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MLR)方法，對(duì)虛擬篩選獲得的19個(gè)小分子化合物進(jìn)行檢測(cè)，MTT法結(jié)果證實(shí)19個(gè)化合物中的5個(gè)(JK、E4、J4、A5和J2)化合物具有劑量依賴性的免疫抑制作用，外周血MLR ~3H-TdR摻入法的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了JK、E4、J4、A5和J2的良好免疫抑制作用。 為了進(jìn)一步驗(yàn)證具有較好免疫抑制作用的J2化合物對(duì)GVHD的預(yù)防和治療效應(yīng)，本課題以近交系C57BL／6(H-2~b)小鼠作為供者，BALB／c(H-2~d)小鼠作為受者，給予受者鼠8Gy~(60)Co全身照射，4-6小時(shí)后進(jìn)行骨髓細(xì)胞與脾細(xì)胞移植。通過(guò)對(duì)受體鼠H-2~b基因的檢測(cè)、生存周期和器官組織的病理學(xué)分析，結(jié)果初步證實(shí)本課題所建立的異基因骨髓移植動(dòng)物模型具有急性移植物抗宿主病(aGVHD)的基本特征，，可用于對(duì)以上小分子化合物預(yù)防或治療aGVHD的評(píng)價(jià)。在此動(dòng)物模型上觀察了化合物J2口服給藥后對(duì)移植后aGVHD的預(yù)防和治療作用，結(jié)果表明化合物J2能夠有效延長(zhǎng)GVHD小鼠的生存時(shí)間，并能減輕aGVHD所至的組織病理?yè)p傷程度。提示小分子化合物J2具有良好的免疫抑制作用。以上結(jié)果初步證實(shí)了基于CD4分子與MHC-Ⅱ類分子之間相互作用的立體構(gòu)型為依據(jù)篩選獲得的CD4靶向小分子J2化合物，具有較好免疫抑制作用，并對(duì)異基因骨髓移植所致的aGVHD有預(yù)防和治療作用。
[Abstract]:Allogeneic organ transplantation (bone marrow, kidney, liver, pancreas, etc.) has become one of the effective treatment methods for malignant tumor or organ failure. However, the postoperative complications such as graft versus host disease (GV HDD) are still one of the main factors affecting the success rate of transplantation. It has been proved that T lymphocyte and its mediated immune response are closely related to the occurrence and development of GVHD, and it has been proved that the inhibition of immune system, including T cell function, can effectively prevent or treat GVHD. Recent studies have shown that CD4T cells are the most important cell subsets in the initiation of graft rejection. The interaction between CD4 molecules and MHC- 鈪

本文編號(hào)：2014363