本文選題：SARS相關(guān)性冠狀病毒核衣殼蛋白 + 轉(zhuǎn)化生長因子-β��； 參考：《清華大學》2007年博士論文

【摘要】： 嚴重急性呼吸綜合癥(severe acute respiratory syndrom, SARS)是一種死亡率很高的急性傳染病,它的主要臨床癥狀是彌漫性肺泡損傷引起的呼吸窘迫,嚴重的會引發(fā)肺纖維化而使肺功能喪失。引起SARS的病原體是一種新型冠狀病毒-SARS相關(guān)性冠狀病毒(SARS-associated coronavirus, SARS-CoV)。核衣殼蛋白(nucleocapsid protein, N protein)是SARS-CoV的一個結(jié)構(gòu)蛋白。研究發(fā)現(xiàn),N蛋白參與病毒的組裝并調(diào)控一些與病程相關(guān)的事件,如宿主細胞基因表達調(diào)控、骨架蛋白重組、細胞周期進程和凋亡。 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)在體內(nèi)具有重要而廣泛的生物學效應(yīng),影響多種生理和病理過程,如TGF-β通過促進細胞外基質(zhì)沉積參與組織纖維化進程;TGF-β能夠誘導多種類型正常細胞及腫瘤細胞發(fā)生凋亡。在SARS發(fā)病過程中,包括TGF-β1在內(nèi)的多種促炎癥因子表達升高。但TGF-β參與SARS感染引起的病理變化的具體機制現(xiàn)在還不是很清楚。 我們的研究發(fā)現(xiàn),SARS-CoV N蛋白通過和Smad3的相互作用增強人肺上皮細胞HPL1中TGF-β誘導的纖溶酶原激活因子抑制劑(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的表達,但是抑制Smad3/Smad4誘導的細胞凋亡。N蛋白增強TGF-β誘導的轉(zhuǎn)錄激活作用具有Smad3通路特異性。N蛋白和Smad4競爭結(jié)合Smad3,參與PAI-1轉(zhuǎn)錄復合物的形成,增強Smad3和p300所形成的轉(zhuǎn)錄復合物的穩(wěn)定性。在SARS患者肺組織中,有細胞凋亡現(xiàn)象存在,但這些凋亡細胞與SARS-CoV感染的細胞并沒有明顯的共定位。N蛋白通過抑制促凋亡蛋白Bax和Bim的表達,抑制Smad3/Smad4誘導的HPL1細胞凋亡。 綜上所述,我們的研究發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV N蛋白抑制細胞凋亡的同時,通過增加TGF-β誘導的細胞外基質(zhì)的沉積,參與了SARS患者肺纖維化進程。這對于揭示SARS致病機理及針對TGF-β信號轉(zhuǎn)導分子的治療SARS藥物的開發(fā)具有重要意義。
[Abstract]:Severe acute respiratory syndrome ( SARS ) is an acute infectious disease with high mortality . Its main clinical symptoms are respiratory distress caused by diffuse alveolar injury , and severe pulmonary fibrosis caused by pulmonary fibrosis . The pathogen of SARS is a new coronavirus - SARS - associated coronavirus ( SARS - CoV ) . Nucleocapsid protein ( N protein ) is a structural protein of SARS - CoV . It is found that N protein is involved in the assembly of the virus and regulates some events related to the course , such as the regulation of the expression of host cell gene , the recombination , the cell cycle progression and apoptosis .


Transforming growth factor - 尾 ( TGF - 尾 ) has an important and extensive biological effect in vivo , which affects various physiological and pathological processes , such as TGF - 尾 , which can induce apoptosis of various types of normal cells and tumor cells . TGF - 尾 can induce the expression of various types of normal cells and tumor cells . However , the specific mechanism of TGF - 尾 involved in the pathological changes caused by SARS infection is not clear .


We found that the interaction of SARS - CoV N protein and Smad3 enhanced the expression of TGF - 尾 - induced plasminogen activator inhibitor - 1 ( PAI - 1 ) in human lung epithelial cells , but inhibited Smad3 / Smad4 - induced apoptosis .


In conclusion , we have found that SARS - CoV N protein can inhibit the apoptosis of SARS patients , and participate in the process of pulmonary fibrosis in SARS patients by increasing the deposition of extracellular matrix induced by TGF - 尾 . This is of great significance to reveal the pathogenesis of SARS and the development of anti - SARS drugs for TGF - 尾 signal transduction molecules .

【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R511.9;R373

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本文編號：1851172