本文選題：促紅細(xì)胞生成素 + 分子動力學(xué)模擬�。� 參考：《吉林大學(xué)》2006年博士論文

【摘要】： 本文以分子動力學(xué)模擬方法和分子力學(xué)理論為基礎(chǔ),構(gòu)建了自有的人促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)模擬肽(Erythropoietin Mimetic peptide,EMP)與其受體(Erythropoietin Receptor,EpoR)結(jié)合的動力學(xué)模型。通過對該模型的結(jié)構(gòu)研究和理論分析,對EMP與EpoR結(jié)合機制提出了新的理論解釋。以該理論為指導(dǎo),設(shè)計合成了新的一系列EPO模擬肽(Mimetic Binding Peptides,MBPs)。經(jīng)過對MBPs活性的實驗檢驗,驗證了理論和模型的準(zhǔn)確性,并得到了具有較好活性的MBPs分子。 以人EpoR與EPO、EMP的復(fù)合物X-光衍射晶體結(jié)構(gòu)(PDB ID:1CN4,1EBP等)為模板,利用該復(fù)合結(jié)構(gòu)的X-光衍射結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù),用分子力學(xué)和分子動力學(xué)方法,建立了EMP與EpoR結(jié)合的分子動力學(xué)模型,并對這個模型中的配體與受體相互作用機制進(jìn)行了理論研究。 在對模型的結(jié)構(gòu)研究和模擬計算中發(fā)現(xiàn),靜電相互作用是配體與受體相互作用的主要作用力。不同配體分子的空間結(jié)構(gòu)和與受體的不同結(jié)合方式,會直接影響二聚后兩EPO受體分子間夾角和距離,進(jìn)而產(chǎn)生不同的活性作用——激活劑或者拮抗劑。 本文在對此模型的結(jié)構(gòu)分析和配體與受體結(jié)合機制研究的理論基礎(chǔ)上,設(shè)計了一系列新的EPO小肽類模擬物,我們將其命名為MBPs。使用電荷和疏水性質(zhì)更強的部分氨基酸來取代原有的EMP中的相應(yīng)氨基酸。經(jīng)過計算分析,這些新的模擬肽MBPs在理論上應(yīng)具有更好的結(jié)合和激活活性。 為了從實驗上驗證設(shè)計后的MBPs的結(jié)合與聚合活性,我們利用熒光標(biāo)記法以及微孔板熒光技術(shù)建立了EPO模擬物的體外結(jié)合與聚合活性檢測方法。 由活性檢測所得到的實驗結(jié)果,與理論計算和設(shè)計相比較,驗證了我們建立的模型的可靠性及計算方法的合理性。為小肽類藥物設(shè)計和開發(fā)開拓了一個新的設(shè)計思路和實踐方法。
[Abstract]:Based on the method of molecular dynamics simulation and the theory of molecular mechanics, a kinetic model of the binding of human erythropoietin Erythropoietin (Erythropoietin Mimetic peptidea) with its receptor Erythropoietin (EpoR) has been established in this paper. Through the research and theoretical analysis of the structure of the model, a new theoretical explanation of the mechanism of EMP and EpoR is put forward. Under the guidance of this theory, a series of EPO mimic peptides, Mimetic Binding Peptides, were designed and synthesized. The accuracy of the theory and model has been verified by the experimental test of MBPs activity, and the MBPs molecules with good activity have been obtained. Using the complex of EpoR and EPO-EMP as template, using the X-ray diffraction data of EMP ID1 CN41EBP etc., the molecular dynamics model of EMP combined with EpoR was established by molecular mechanics and molecular dynamics method. The mechanism of ligand-receptor interaction in this model was studied theoretically. It is found that electrostatic interaction is the main interaction force between ligand and receptor. The spatial structure of different ligands and their different binding modes with receptors will directly affect the angle and distance between the two EPO receptor molecules after dimerization, and then produce different active activators or antagonists. Based on the theoretical analysis of the structure of the model and the mechanism of ligand binding to receptors, a series of new mimics of small peptides of EPO have been designed and named MBPs. The corresponding amino acids in the original EMP were replaced by some amino acids with stronger charge and hydrophobic properties. By calculation and analysis, these new mimic peptides MBPs should have better binding and activation activity in theory. In order to verify the binding and polymerization activity of the designed MBPs in experiments, we developed an in vitro method for the detection of the binding and polymerization activity of EPO mimics by fluorescence labeling method and microporous plate fluorescence technique. Compared with the theoretical calculation and design, the experimental results obtained from the activity test verify the reliability of the model and the reasonableness of the calculation method. It opens up a new design idea and practical method for the design and development of small peptide drugs.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R341

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