本文選題：腫瘤　切入點：Vγ1γδT細胞　出處：《第三軍醫(yī)大學》2006年博士論文

【摘要】： γδT細胞在抗腫瘤保護性免疫中起十分重要的作用。缺乏γδT細胞小鼠(TCRδ~(-/-)小鼠)比野生型小鼠更容易被MCA誘導形成腫瘤。此外,通過對一些動物致癌模型的研究,發(fā)現(xiàn)γδT細胞在早期抗腫瘤免疫反應中起著比αβT細胞還重要的作用。Vγ1和Vγ4是兩類主要的外周γδT細胞亞群,并且這兩類γδT細胞亞群近來已經(jīng)在許多感染模型中被闡明具有明確不同的功能。然而,Vγ1和Vγ4γδT細胞亞群各自在腫瘤免疫反應中所起的作用,以及相應的細胞和分子機制還尚未闡明。 與αβT細胞不同,有相當比例的外周γδT細胞都表現(xiàn)出自發(fā)性激活型的細胞表型(CD44h~(high)。我們以前的研究表明小鼠體內(nèi)自然存在大量的自發(fā)性激活型CD44~(high)γδT細胞,這些細胞自發(fā)性表達低水平的IFN-γ和T-bet,并且一旦經(jīng)TCR觸發(fā)后迅速大量表達IFN-γ。這進一步支持他們的確是處于活化狀態(tài)的。此外,CD44分子能介導γδT細胞與內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞和ECM的黏附,使CD44~(high)γδT細胞穿出血管壁到達腫瘤發(fā)生部位。因此,CD44~(high)γδT細胞在γδT細胞早期抗腫瘤免疫反應中起至關重要的作用。然而,自發(fā)性激活型CD44~(high)γδT細胞各亞群在腫瘤免疫反應中究竟起什么作用?與激活后產(chǎn)生的效應CD44~(high)γδT細胞究竟有什么不同?這些目前都尚不清楚。 IFN-7和perforin是免疫監(jiān)視中清除腫瘤細胞機制中十分關鍵的兩個分子。IFN-γ在抗腫瘤免疫反應中發(fā)揮多重效應功能。內(nèi)源性產(chǎn)生的IFN-γ能夠抑制移植腫瘤的生長,此外還能終止化學誘導腫瘤和自發(fā)性腫瘤的形成。我們以前的研究也闡明了γδT細胞在抗腫瘤免疫反應中提供早期IFN-γ的來源,以調(diào)節(jié)αβT細胞抗腫瘤效應功能。perforin在抗腫瘤免疫反應中主要作為關鍵的腫瘤細胞殺傷分子。如果perforin產(chǎn)生缺陷,小鼠更容易被化學致癌物甲基膽葸(MCA)誘導成瘤。因此,十分有必要闡明IFN-γ和perforin在Vγ1或Vγ4γδT細胞抗腫瘤免疫反應中的作用。 在分化為Th1型的CD4~+T細胞中,能通過抗原特異性(獲得性)和非抗原特異性(天然)方式誘導IFN-γ產(chǎn)生�，F(xiàn)已明確.αβT細胞主要通過抗原特異性方式,即TCR-依賴性通路,激活產(chǎn)生IFN-γ,而NK細胞則主要通過非特異性方式,即細胞因子受體通路,激活而產(chǎn)生IFN-γ。作為鏈接天然免疫和獲得性免疫反應橋梁,γδT細胞是否能夠通過非特異性的細胞因子受體通路激活產(chǎn)生IFN-γ以及perfofin尚未見報道。另外,這兩種方式中,哪一種方式在γδT細胞抗腫瘤作用中發(fā)揮更重要作用也是一個值得探討的問題。 闡明這些問題不僅能使我們更好的理解γδT細胞在腫瘤免疫監(jiān)視的作用以及所涉及的分子機制,而且也有助于我們進一步發(fā)展新的抗腫瘤免疫治療方案。我們將本項目研究獲得的主要結(jié)果和結(jié)論歸納如下: 一、Vγ4γδT細胞有強烈的抑制腫瘤形成和生長作用,但在野生型小鼠體內(nèi)該細胞抗腫瘤作用可能被其他細胞調(diào)節(jié),處于抑制狀態(tài);而VγlγδT細胞并不直接影響腫瘤的形成和生長,但能通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞的抗腫瘤功能來發(fā)揮其負調(diào)功能。 ①抗體清除試驗為了確定Vγ1和Vγ4γδT細胞各自在抗腫瘤免疫反應中的作用,性別和年齡匹配的B6小鼠分別用Vγ1-清除性抗體(2.11)或Vy4-清除性抗體(UC3)或PBS對照(n=15每組)在-5天和-1天進行靜脈注射,然后在第0天,在小鼠皮下種植B16 FO腫瘤細胞(2×105/每只小鼠)。注射Vγ1或Vγ4抗體后能完全清除Vγ1或Vγ4γδT細胞并能保持這種清除狀態(tài)至少3周。對比野生型小鼠,Vy1細胞清除小鼠腫瘤形成明顯延后以及腫瘤生長明顯減緩(p＜0.05)。然而Vy4細胞清除小鼠卻與野生型小鼠腫瘤形成時間及腫瘤生長速度無明顯差異。 ②重建試驗為了進一步確定Vγ4γδT細胞抗腫瘤作用以及Vγ1γδT細胞無促進腫瘤生長作用,性別和年齡匹配的B6 TCRδ鏈缺陷小鼠分別通過靜脈輸入流式細胞儀分選的Vγ1或Vγ4γδT細胞(1×10~5/每只小鼠)(n=6),第二天在皮下種植B16 FO黑色素瘤細胞(2×10~5/每只小鼠),并觀察腫瘤的形成時間。與上面的清除試驗結(jié)果相契合,對比TCRδ鏈缺陷小鼠,Vγ4γδT細胞的重建小鼠腫瘤形成時間明顯延后(p＜0.05)。然而Vγ1γδT細胞重建小鼠同樣與TCRδ鏈缺陷小鼠腫瘤形成時間沒有明顯不同。 二、自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞在體外培養(yǎng)激活后產(chǎn)生低水平的IFN-γ,并且在體內(nèi)重建試驗中表現(xiàn)出不直接影響腫瘤形成和生長;而初始型Vγ1γδT細胞在體外培養(yǎng)激活后產(chǎn)生高水平的IFN-γ,并且在體內(nèi)重建試驗中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤保護作用;因而表明不同于效應Vγ1γδT細胞,自發(fā)性激活型VγlγδT細胞是一類具有獨特功能的yδT細胞亞群。提示可能是自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞,而非所有Vγ1γδT細胞都參與抗腫瘤免疫反應的負調(diào)。 ①體外功能試驗為證實自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞不同于激活后的效應型Vγ1γδT細胞(兩者都高表達CD44分子),是一類具有獨特功能的細胞亞群,我們在體外通過固相培養(yǎng)法擴增通過流式細胞儀分選出的自發(fā)性激活型Vγ1、初始型Vγ1、白發(fā)性激活型Vγ4、初始型Vγ4γδT細胞,然后將這些擴增好的γδT細胞亞群用抗小鼠CD3抗體再刺激,通過流式細胞儀檢測IFN-y表達情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),僅有18.94%的自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞表達IFN-γ陽性,而有42.54%的初始型Vγ1、45.84%自發(fā)性激活型Vγ4和57.95%的初始型Vγ4γδT細胞表達IFN-γ陽性,幾乎是表達IFN-γ陽性自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞的2.5-3倍。表明自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞是一類具有獨特功能的γδT細胞亞群。 ②重建試驗為了進一步確定自發(fā)性激活型(CD44~(high))和初始型(CD44~(low)Vγ1及Vγ4γδT細胞各自在抗腫瘤免疫反應中的作用,性別和年齡匹配的B6 TCRδ鏈缺陷小鼠分別過繼靜脈輸入通過流式細胞儀分選的自發(fā)性激活型(CD44~(high))或初始型(CD44~(low)Vγl或Vγ4γδT細胞(1×10~5/每只小鼠)后,皮下種植B16 FO黑色素瘤細胞系(2×10~5/每只小鼠)。從第二天開始每天觀察和記錄腫瘤形成時間和生長速度。對比TCR 6鏈缺陷小鼠,重建自發(fā)激活型Vγ1、初始型Vγ4和Vγ1γδT細胞組小鼠腫瘤形成時間明顯延后(p＜0.05),并且在三組之間并無明顯差異。然而重建自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1γδT細胞小鼠與TCRδ鏈缺陷小鼠腫瘤形成時間和腫瘤生長速度無明顯差異。表明除自發(fā)性激活型Vγ1γδT細胞亞群外,其他γδT細胞亞群都具有一定的抑制腫瘤生長作用。 三、IFN-γ和perforin是自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ4γδT細胞在體內(nèi)直接殺傷腫瘤作用所必須的;而自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ1γδT細胞在體內(nèi)缺乏IFN-γ和perforin介導的抗腫瘤作用。 ①為證實自發(fā)性激活型Vγ1和Vγ4γδT細胞在直接殺傷腫瘤反應中的不同功能,我們在體外通過固相培養(yǎng)法擴增通過流式細胞儀分選出的自發(fā)性激活型Vγ1和Vγ4γδT細胞,然后將這些擴增好的CD44~(high) Vγ1和Vγ4γδT細胞分別與B16黑色素瘤細胞(2×10~5/每側(cè))以1:4的比率混合后,分別接種到B6 TCRδ鏈缺陷小鼠背部皮下的左、右側(cè)(n=5)。接種后每天觀察并記錄腫瘤的形成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對比TCRδ鏈缺陷小鼠,CD44~(high) Vγ4γδT細胞共接種小鼠腫瘤形成時間明顯延后(P＜0.05)并且腫瘤發(fā)生率明顯降低(100%vs.40%),然而CD44~(high) Vγ1γδT細胞共接種小鼠卻都沒有明顯差異。表明CD44~(high) Vγ4γδT細胞在體內(nèi)有強烈直接殺傷腫瘤作用,而CD44~(high) Vγ1γδT細胞在體內(nèi)缺乏直接殺傷腫瘤作用。 ②為了評估IFN-γ和perforin在CD44~(high)Vγ4γδT細胞抗腫瘤免疫反應中的作用。如上所述方法在體外擴增好野生型、IFN-γ缺陷型或perforin缺陷型的自發(fā)性激活型CD44~(high)Vγ4γδT細胞,并分別與B16黑色素瘤細胞(2×10~5/每側(cè))以1:4的比率混合后,分別接種到B6 TCRδ缺陷小鼠背部兩側(cè)皮下(每組n=5)。每天觀察和記錄腫瘤形成情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對比野生型CD44~(high) Vγ4細胞共接種小鼠,IFN-γ缺陷型(P＜0.05)和perforin缺陷型(P＜0.01)CD44~(high) Vγ4細胞共接種小鼠腫瘤形成時間明顯提前,發(fā)生率明顯增高(40%vs 100%),表明IFN-γ和perforin是自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ4γδT細胞直接殺傷腫瘤作用所必須的;值得注意的是,共接種IFN-γ缺陷型Vγ4γδT細胞小鼠比共接種perforin缺陷型Vγ4γδT細胞小鼠腫瘤形成時間明顯延后(P＜0.05),表明perforin在Vγ4細胞直接殺傷腫瘤作用中發(fā)揮比IFN-γ更為重要的作用。 ③為了評估IFN-γ和perforin在CD44~(high) Vγ1γδT細胞抗腫瘤免疫反應中的作用。如上所述方法在體外擴增好野生型、IFN-γ缺陷型或perforin缺陷型的自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ1γδT細胞,并分別與B16黑色素瘤細胞(2×10~5/每側(cè))以1:4的比率混合后,分別接種到B6 TCRδ缺陷小鼠背部兩側(cè)皮下(每組n=5)。每天觀察和記錄腫瘤發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),野生型、IFN-γ缺陷型和perforin缺陷型CD44~(high) Vγ1細胞共接種小鼠腫瘤形成時間沒有明顯差異,提示自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ1γδT細胞可能在體內(nèi)缺乏由IFN-γ和perforin介導的抗腫瘤作用。 四、自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ4γδT細胞比自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1γδT細胞在激活后產(chǎn)生更高水平的IFN-γ ①CD3刺激ex vivo為了評估自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1或Vγ4γδT細胞經(jīng)TCR通路激活后IFN-γ產(chǎn)生情況,我們從初始B6小鼠脾臟細胞中通過流式細胞儀分選出自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1和Vγ4γδT細胞,立即用抗小鼠CD3抗體體外刺激6小時。流式細胞儀分析細胞因子產(chǎn)生細胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達IFN-γ陽性Vγ4γδT細胞比例(4.27%)幾乎是表達IFN-γ陽性Vγ1γδT細胞比例(2.78%)的2倍。 ②CD3刺激in vitro其次,我們在體外擴增CD44~(high) Vγ1和Vγ4γδT細胞后,再用抗小鼠CD3抗體體外重新刺激6小時。流式細胞儀分析細胞因子產(chǎn)生細胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達IFN-γ陽性Vγ4γδT細胞比例(45.84%)明顯高于表達IFN-γ陽性Vγ1γδT細胞比例(18.94%),約為2倍;但非常少比例的Vγ1γδT細胞(0.47%)和Vγ4γδT細胞(0.10%)表達IL-4,＜0.5%。 ③IL12+IL18刺激ex viro為了進一步評估了自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1或Vγ4γδT細胞通過細胞因子受體通路激活后產(chǎn)生IFN-γ情況,通過流式細胞儀分別分選出CD44~(high) vγ1和Vγ4γδT細胞,體外在含有IL12和IL18的培養(yǎng)液中孵育6小時后進行細胞因子分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),表達IFN-γ陽性的Vγ4γδT細胞比例(20.24%)明顯高于表達IFN-γ陽性的Vγ1γδT細胞比例(12.5%),幾乎是其兩倍。 ④IL12+IL18刺激in vitro體外擴增的CD44high Vγ1和Vy4γδT細胞進一步用IL12和IL18重新刺激后作細胞因子分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),表達IFN-γ陽性的Vγ4γδT細胞比例(60.24%)明顯高于表達IFN-γ陽性的Vγ1γδT細胞比例(29.16%),幾乎是其兩倍。 ⑤自發(fā)性激活型CD44~(high) vγ1和Vγ4γδT細胞中T-bet和Eomes基因轉(zhuǎn)錄水平T-bet和Eomes都是調(diào)控CD8~+T細胞產(chǎn)生IFN-γ的重要轉(zhuǎn)錄因子。為了評估CD44~(high)Vγ1γδT細胞和CD44~(high) Vγ4γδT細胞中T-bet和Eomes的表達情況,通過流式細胞儀從B6小鼠脾臟細胞中分別分選出CD44~(high) VγlγδT細胞和CD44~(high) Vy4γδT細胞,直接用實施定量RT-PCR分析T-bet和Eomes基因的轉(zhuǎn)錄情況。結(jié)果顯示出CD44~(high) Vγ1γδT細胞中T-bet的mRNA豐度大約是CD44~(high) Vγ4γδT細胞中的兩倍(圖15);而CD44~(high) Vγ4γδT細胞中Eomes的mRNA豐度大約是CD44~(high) Vγ1γδT細胞中的20倍(圖15),表明Eomes對CD44~(high) Vy4γδT細胞的功能起更重要的作用。 五、自發(fā)性激活型(CD44~(high)) Vγ4γδT細胞比自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1γδT細胞在激活后產(chǎn)生更高水平的perforin ①CTL試驗為了評估Vγ4γδT細胞在體外對腫瘤細胞的細胞毒性,我們通過流式細胞儀分選出CD44~(high) Vγ4和Vy1γδT細胞在體外進行擴增,擴增后通過JAM試驗來分析這些擴增細胞的CTL能力。使用YAC-1細胞作為靶細胞。結(jié)果顯示,對比Vγ1γδT細胞,Vy4γδT細胞在高效靶比率(10:1,20:1 and 40:1)時有明顯增加的CTL活性(P＜0.05),表明CD44~(high) Vγ4γδT細胞比CD44~(high) Vγ1γδT細胞在體外對腫瘤細胞有更強的細胞毒性作用。 ②CD3刺激ex vivo由于CD44~(high) Vγ4γδT細胞被證實產(chǎn)生更高水平的IFN-γ,我們希望確定是否CD44~(high)h Vγ4γδT細胞和CD44~(high) vγ1γδT細胞也產(chǎn)生不同水平的perforin。因此我們首先通過流式細胞儀從B6小鼠脾臟細胞中分選出自發(fā)性激活型CD44~(high) Vγ1和Vγ4γδT細胞,直接用抗小鼠CD3抗體刺激6小時后進行細胞內(nèi)細胞因子染色。流式細胞分析結(jié)果表明表達perforin陽性Vγ4γδT細胞比例(8.47%)明顯少于表達perforin陽性Vγ1γδT細胞比例(2.67%),幾乎是其3倍。 ③IL12+IL18刺激ex vivo我們用IL12和IL18直接刺激通過流式細胞儀從B6小鼠脾臟細胞中分選出自發(fā)性激活型(CD44~(high))Vγ1和Vγ4γδT細胞6小時,同樣用流式細胞儀分析,結(jié)果表明表達perforin陽性Vγ4γδT細胞比例(20.27%)幾乎是表達perforin陽性Vγ1γδT細胞比例(2.56%)的8倍。 ④原位檢測ex vivo為了體內(nèi)原位檢測浸潤到腫瘤區(qū)域的Vγ1和Vγ4γδT細胞表達perforin情況,B6小鼠皮下接種B16黑色素瘤細胞(2×10~5/每只小鼠),取下接種腫瘤部位的皮膚組織并消化為單細胞狀態(tài),直接標記anti-Vγ1或anti-Vγ4表面熒光抗體后固定并通過細胞內(nèi)染色標記perforin熒光抗體。流式細胞分析結(jié)果闡明僅有0.07%的浸潤Vγ1γδT細胞表達perforin,遠遠少于表達perforin的浸潤Vγ4γδT細胞(1.09%)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2006
【分類號】：R392;R730.3

【共引文獻】

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本文編號：1674660